通过多个mRNA的表达量确定雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎的个体有效性的系统技术方案

本公开提供了一种通过多个mRNA的表达量确定雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎的个体有效性的系统，所述多个mRNA包括MX1、OASL、SPINK1、CRK、GRAPL和RNF2。本公开还提供了一种确定雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎的个体有效性的分子标志物、该分子标志物在制备确定雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎的个体有效性的试剂盒中的用途、检测该分子标志物的表达量的试剂在制备确定雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎的个体有效性的试剂盒中的用途。本公开的技术方案为类风湿性关节炎的个体化诊疗提供了高特异性、高敏感性的生物标志物和疗效预测模型，并为临床制定类风湿性关节炎个体化治疗方案提供了新型、高效且无创的辅助工具。

Determination of the effectiveness of tripterygium glycosides tablets in treating rheumatoid arthritis by multiple mRNA expression levels

The present disclosure provides a system for determining the individual effectiveness of the Tripterygium wilfordii tablet in the treatment of rheumatoid arthritis through the expression of multiple mRNA. The multiple mRNA includes MX1, OASL, SPINK1, CRK, GRAPL and RNF2. The present disclosure also provides a molecular marker for determining the individual effectiveness of the Tripterygium glycoside tablet in the treatment of rheumatoid arthritis, the use of the molecular marker in the preparation of a kit for determining the individual effectiveness of the Tripterygium glycoside tablet for the treatment of rheumatoid arthritis and the reagents for detecting the expression of the molecular markers. Use of Tripterygium wilfordii glycoside tablets in the treatment of rheumatoid arthritis. This technical scheme provides a highly specific, Gao Min sensitive biomarker and a predictive model for the individualized diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis, and provides a new, efficient and noninvasive auxiliary tool for the clinical formulation of rheumatoid arthritis individualized treatment programs.

【技术实现步骤摘要】
通过多个mRNA的表达量确定雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎的个体有效性的系统
本公开涉及生物医学领域，具体地，涉及一种通过多个mRNA的表达量确定雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎的个体有效性的系统、一种确定雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎的个体有效性的分子标志物、该分子标志物在制备确定雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎的个体有效性的试剂盒中的用途、检测该分子标志物的表达量的试剂在制备确定雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎的个体有效性的试剂盒中的用途。
技术介绍
类风湿性关节炎(Rheumatoidarthritis，RA)是世界难治性自身免疫性疾病，好发于青壮年，其发病率高(我国约为0.36％)、致残率高(5-10年病程时致残率约为60％)，对人类的健康危害极大，近年已被发达国家列为未来25年中影响人类健康最大、医疗消费最高的五大疾病之一。雷公藤是我国的传统中药，最早记载于《滇南本草》，其味苦性寒，具清热解毒、祛风除湿、舒筋活血、消肿止痛功效，其成药制剂雷公藤多苷片一直被我国人民用来治疗风湿病，并已引起国际医药界的广泛关注，迄今为止，尚没有一味中药或中成药能取代雷公藤多苷片在抗类风湿性关节炎临床中的重要位置。然而，由于其存在临床疗效个体差异大、有效剂量与毒性剂量相当等问题，严重影响了临床的推广和合理应用。本专利技术人近年对雷公藤及其活性成分治疗类风湿性关节炎的作用进行了较系统的研究，发现雷公藤及其活性成分具有缓解类风湿性关节炎病情、抑制关节滑膜炎症、防止或减缓关节结构破坏的改善病情抗风湿药样作用。同时，从类风湿性关节炎的关键病理环节入手，阐述了雷公藤最主要的免疫活性成分雷公藤甲素抑制关节滑膜炎症和血管新生，调节软骨基质降解和破骨细胞分化系统，抑制炎症相关信号通路活化、降低炎症反应级联和循环的相关作用机制。相关研究成果有助于了解雷公藤作用特点、推动其抗类风湿性关节炎的分子药理学发展。基于此，下一步的考虑是如何使研究成果更直接指导临床用药，怎样个体化地应用雷公藤多苷片使之达到最佳治疗效果，这也是目前国际风湿病研究领域的热点和亟待解决的难题。因此，进一步筛选与雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎个体差异密切相关的新的生物标记物，对于揭示雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎的分子机制及提高其个体化用药水平均具有重要的意义。
技术实现思路
本公开的目的是提供与雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎个体差异密切相关的新的生物标记物，提高雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎的个体化用药水平，从而改善雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎的治疗效果。为了实现上述目的，一方面，本公开提供了一种通过多个mRNA的表达量确定雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎的个体有效性的系统，其中，该系统包括计算装置、用于输入类风湿性关节炎患者个体的多个mRNA的表达量的输入装置和用于输出雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎患者的个体有效性的输出装置；其中，所述多个mRNA包括MX1、OASL、SPINK1、CRK、GRAPL和RNF2；所述计算装置包括存储器和处理器，所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被配置为执行所述存储器中存储的计算机程序，以实现建模算法和如式(1)所示的判别函数的算法；所述建模算法为支持向量机算法和/或最小偏二乘算法；F(c)＝sgn[f1(c1)+f2(c2)+f3(c3)+f4(c4)+f5(c5)+f6(c6)+b]式(1)式(1)中，F(c)表示雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎患者的个体有效性，F(c)返回值为1表示有效，返回值为-1时表示无效；c1、c2、c3、c4、c5和c6依次分别表示MX1、OASL、SPINK1、CRK、GRAPL和RNF2的相对表达量；所述相对表达量是指相对于内参的表达量比值；f1(c1)、f2(c2)、f3(c3)、f4(c4)、f5(c5)和f6(c6)分别为依据所述建模算法训练得到的核函数，b为依据所述建模算法训练得到的临界打分值。另一方面，本公开还提供了一种确定雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎的个体有效性的分子标志物，其中，该分子标志物为多个mRNA，所述多个mRNA由MX1、OASL、SPINK1、CRK、GRAPL和RNF2组成。另一方面，本公开还提供了分子标志物在制备确定雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎的个体有效性的试剂盒中的用途，其中，该分子标志物为多个mRNA，所述多个mRNA由MX1、OASL、SPINK1、CRK、GRAPL和RNF2组成。再一方面，本公开还提供了检测分子标志物的表达量的试剂在制备确定雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎的个体有效性的试剂盒中的用途，其中，该分子标志物为多个mRNA，所述多个mRNA由MX1、OASL、SPINK1、CRK、GRAPL和RNF2组成。类风湿性关节炎作为系统性免疫性疾病，伴随着基因、蛋白质以及分子相互作用网络的动态失调，具有总体上治愈率低、致残率高等特点。随着分子生物学领域的高速发展，科学家发现多种信号分子参与类风湿性关节炎的发生和发展，信号分子的活性受到遗传和环境中多种因素的影响，调节环路复杂的相互作用和交叉干扰常常使得人们对类风湿性关节炎相关的信号输出难以作出正确的认识和预测。鉴于类风湿性关节炎的高度复杂性，一直以来沿用的针对单一高特异性靶点的治疗策略并没有取得满意的效果。在疾病诊疗生物标志物的研究领域，通常首先通过筛选疾病组织中的差异表达分子作为标志物，并采用人工神经网络、偏最小二乘法等构建疾病预测模型。但此种分析方法的可重复性较差。可见，进行疾病诊疗生物标志物的筛选只考虑差异表达数据是远远不够的。本专利技术人从全局的角度出发，计算分析高通量生物分子表达谱数据，并整合生物分子网络的特征分析，筛选出了高可信度的疾病诊疗生物标志物及相应的计算公式，由此得到了本专利技术创造。具体地，首先，对类风湿性关节炎患者采用雷公藤多苷片治疗，通过DAS28、ACR20/50/70等疗效性指标划分雷公藤多苷片治疗达标/未达标组；接着，应用基因表达谱芯片技术，检测两组的基因的差异表达状况；再通过差异表达数据分析，选取差异表达基因谱，并建立基因表达调控网络；然后，筛选网络中的关键mRNAs作为评价雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎效果的生物标志物；最后，运用支持向量机算法和/或偏最小二乘法算法，针对上述生物标志物的表达量，构建雷公藤多苷片个体化治疗类风湿性关节炎的疗效预测模型，并对其性能进行评估。评估结果显示，本公开的技术方案为类风湿性关节炎的个体化诊疗提供了高特异性、高敏感性的生物标志物和疗效预测模型，并为临床制定类风湿性关节炎个体化治疗方案提供了一种新型、高效且无创的辅助工具，从而有效预测了类风湿性关节炎患者从临床治疗中的获益程度，从而可实现根据个体基因检测数据与药物效应的关系设计、制定个体化药物治疗方案，以充分发挥药物对机体的作用，增加首剂处方的有效性，提高治疗效果，减少药物不良反应的发生率，弥补传统或经验方案的不足，节省或合理配置医药卫生资源。本公开的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。附图说明附图是用来提供对本公开的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本公开，但并不构成对本公开的限制。在附图中：图1是实施例2和对比例2的ACC结果和AUC结本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过多个mRNA的表达量确定雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎的个体有效性的系统，其特征在于，该系统包括计算装置、用于输入类风湿性关节炎患者个体的多个mRNA的表达量的输入装置和用于输出雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎患者的个体有效性的输出装置；其中，所述多个mRNA包括MX1、OASL、SPINK1、CRK、GRAPL和RNF2；所述计算装置包括存储器和处理器，所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被配置为执行所述存储器中存储的计算机程序，以实现建模算法和如式(1)所示的判别函数的算法；所述建模算法为支持向量机算法和/或最小偏二乘算法；F(c)＝sgn[f1(c1)+f2(c2)+f3(c3)+f4(c4)+f5(c5)+f6(c6)+b]     式(1)式(1)中，F(c)表示雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎患者的个体有效性，F(c)返回值为1表示有效，返回值为‑1时表示无效；c1、c2、c3、c4、c5和c6依次分别表示MX1、OASL、SPINK1、CRK、GRAPL和RNF2的相对表达量；所述相对表达量是指相对于内参的表达量比值；f1(c1)、f2(c2)、f3(c3)、f4(c4)、f5(c5)和f6(c6)分别为依据所述建模算法训练得到的核函数，b为依据所述建模算法训练得到的临界打分值。...

【技术特征摘要】
1.一种通过多个mRNA的表达量确定雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎的个体有效性的系统，其特征在于，该系统包括计算装置、用于输入类风湿性关节炎患者个体的多个mRNA的表达量的输入装置和用于输出雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎患者的个体有效性的输出装置；其中，所述多个mRNA包括MX1、OASL、SPINK1、CRK、GRAPL和RNF2；所述计算装置包括存储器和处理器，所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被配置为执行所述存储器中存储的计算机程序，以实现建模算法和如式(1)所示的判别函数的算法；所述建模算法为支持向量机算法和/或最小偏二乘算法；F(c)＝sgn[f1(c1)+f2(c2)+f3(c3)+f4(c4)+f5(c5)+f6(c6)+b]式(1)式(1)中，F(c)表示雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎患者的个体有效性，F(c)返回值为1表示有效，返回值为-1时表示无效；c1、c2、c3、c4、c5和c6依次分别表示MX1、OASL、SPINK1、CRK、GRAPL和RNF2的相对表达量；所述相对表达量是指相对于内参的表达量比值；f1(c1)、f2(c2)、f3(c3)、f4(c4)、f5(c5)和f6(c6)分别为依据所述建模算法训练得到的核函数，b为依据所述建模算法训练得到的临界打分值。2.根据权利要求1所述的系统，其中，该系统还包括多个mRNA的表达量的检测装置。3.根据权利要求2所述的系统，其中，所述多个mRNA的表达量的检测装置包括mRNA表达量检测芯片和芯片信号读取器，mRNA表达量检测芯片包括分别检测MX1、OASL、SPINK1、CRK、GRAPL和RNF2的表达量的探针。4.根据权利要求3所述的系统，其中，所述mRNA表达量检测芯片还包括内参探针，所述内参探针为检测RPS18基因和/或GAPDH基因的表达量的探针。...

【专利技术属性】
技术研发人员：张彦琼，林娜，王海隆，
申请(专利权)人：中国中医科学院中药研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11