用于病毒栓塞的组合物和方法技术

本申请涉及用于经导管动脉病毒栓塞方法的溶瘤病毒。本申请还提供了具有所述溶瘤病毒与适合于活性栓塞的生物相容性微粒剂或亲水性聚合物凝胶剂组合的组合物。本申请进一步提供了优选以减积肿瘤的方式使用所述溶瘤病毒和组合物的经导管动脉病毒栓塞的方法。

Compositions and methods used for viral embolism

The application relates to an oncolytic virus used for transcatheter arterial virus embolization. The application also provides a combination of the oncolytic virus and a biocompatible particulate agent or hydrophilic polymer gel suitable for active embolization. The present application further provides a method of transcatheter arterial virus embolization using the oncolytic virus and composition preferably in the form of tumor reduction.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于病毒栓塞的组合物和方法
本申请涉及与使用溶瘤病毒的经动脉栓塞有关的组合物和方法。
技术介绍
治疗血管阻塞(栓塞)是通过将阻塞剂(栓塞物质)注射到血管中用来原位治疗病理状态的技术。通过导管进行栓塞，这使在循环系统中放置特定阻塞剂或凝胶(栓子)成为可能。在活性栓塞治疗中，栓塞剂与治疗剂(如药物或化学治疗剂)一起配制，这导致机械堵塞和治疗剂的原位递送。也已经建立了在癌症治疗中使用栓塞。例如，通过将栓塞物质注射到血管中故意堵塞滋养癌性肿瘤的血管。血管阻塞可限制外科手术期间的失血，并且有助于肿瘤坏死和衰退。将阻塞剂与化学治疗剂组合可允许将化学治疗剂直接递送到肿瘤而没有显著的全身递送，这允许使用较高剂量的化学治疗剂。已经广泛使用经动脉栓塞(TAE)或经动脉化学栓塞(TACE)来治疗患有局限于肝脏的多血管肿瘤或肝脏内的组分是发病率和死亡率的主要来源的肿瘤的患者。认为TAE/TACE是不可切除的肿瘤的有效姑息护理或者是管理术后再发性肿瘤的佐剂(Cammaetal,(2002)Radiology,224:47-54；Llovetetal.,(2002)Lancet359:1734-1739；Jelicetal.,(2010)AnnOncol.21Suppl5:v59-v64)。已经使用多种栓塞剂和化学治疗剂，尽管尚未证明明确优于任何特定方案或化学治疗(Nakamuraetal.,(1994)CancerChemotherPharmacol33Suppl:S89-S92；Bruixetal.,(2004)Gastroenterology127:S179-S188)。平行地，正在开发溶瘤病毒用于治疗癌症。例如，复制选择溶瘤病毒有希望用于治疗癌症(Kirnetal.,(2001)Nat.Med.,7(7):781-787)。这些病毒可通过直接复制依赖和/或病毒基因表达依赖溶瘤作用导致肿瘤细胞死亡(Kirnetal.,(2001)Nat.Med.,7(7):781-787)。另外，病毒能够增强诱导宿主中的细胞介导的抗肿瘤免疫力(Todoetal.,(2001)CancerRes.,61:153-161；Sinkovicsetal.,(2000)J.Clin.Viro.,16:1-15)。还可工程改造这些病毒来表达肿瘤中的治疗转基因，以增强抗肿瘤功效(Hermiston,(2000)J.Clin.Invest.,105:1169-1172)。然而，主要局限存在于这些治疗方法。尽管可证明一些病毒物种的天然肿瘤选择性的程度，新方法仍需要工程改造和/或增强溶瘤病毒的肿瘤选择性以最大化安全性和功效。当使用静脉内施用时，和当将潜在毒性治疗基因添加到这些病毒以增强抗肿瘤潜力时，该选择性特别重要；在正常组织中会需要紧紧地限制基因表达。另外，通过另外的机制如诱导抗肿瘤免疫力或靶向肿瘤相关的脉管系统增加的抗肿瘤潜力是非常可取的。因此，需要用于治疗癌症的更有效和更小毒性的治疗。已经开始尝试组合溶瘤病毒治疗与栓塞。已经在肿瘤模型中测试疱疹性口炎病毒(VSV)的溶瘤形式(Altomonteetal.(2008)Hepatology48:1864-1873)。VSV是测试栓塞的理想候选者。VSV，弹状病毒家族的成员，是负义RNA病毒，长180nm且宽75nm。VSV进入极性细胞的基底外侧表面，并从中释放。VSV的基底外侧释放允许其容易地感染下面的组织，其包括肿瘤组织(Basaketal.,(1989)J.Virology,63(7):3164-3167)。另外，VSV的大小，特别是其最小轴的直径为75nm，允许其通过血管细胞之间的泄露连接，允许感染下面的组织并且通过血管细胞的基底外侧表面。由于其大小小，并且基底表面芽殖，本领域的技术人员可预期在VSV的病毒栓塞期间成功感染肿瘤组织。鉴于VSV的理想特征，难以推算其他溶瘤病毒。例如，沿最小轴的直径大于血管的细胞之间的连接的病毒可能不能从血流传递到周围组织。相似地，从极性细胞的顶端侧释放的病毒通常局限于沿上皮细胞内衬的感染(Basaketal.(1989)J.Virology,63(7):3164-3167)。当这样的病毒感染极性内皮血管细胞时，如果从顶端释放，复制的病毒可简单地被释放回到血流中，而不是回到下面的组织中。痘苗病毒是具有许多不需要的特征的病毒的实例，所述特征可被预期以防止有效栓塞。痘苗病毒(VV)，痘病毒家族的成员，是大小为约360nm×250nm的大病毒。痘苗病毒优选地通过极性细胞的基底外侧表面感染，但是其病毒后代从顶端表面释放(Vermeeretal.,(2007)J.Virology,81(18):9891-9899)。因此由创造血管壁的极性内皮细胞从顶端释放的病毒处于被血流冲走的风险。另外，由于其大小大，痘苗病毒应该难以通过血管壁的细胞之间的细胞连接到达内皮细胞的基底外侧表面并且随后以任何相当大的量感染下面的组织。基于其生命周期和大小，不能从VSV结果推算出溶瘤病度或从顶端表面释放的其他大病毒或病毒，就此而言，能够实现在血管栓塞期间显著渗透到肿瘤中。本文应用的所有参考文献，其包括专利申请和专利公开，通过提述以其整体由此并入。
技术实现思路
本专利技术的一些方面是基于以下发现：溶瘤痘苗病毒(不管大小和从极性细胞的顶端释放)，作为示例性溶瘤病毒，可与栓塞疗法组合以令人惊奇有效的方式使用。本专利技术的一方面包括组合物，其包含溶瘤痘病毒、溶瘤疱疹病毒或溶瘤麻疹病毒，和适合于活性栓塞的生物相容性微粒剂或亲水性聚合物凝胶剂。在一些实施方式中，所述溶瘤病毒是选自下组的痘病毒：痘苗病毒、粘液瘤病毒和副痘病毒。在一些实施方式中，所述溶瘤病毒是溶瘤痘苗病毒。在一些实施方式中，所述溶瘤痘苗病毒不包含活性胸苷激酶基因。在一些实施方式中，所述实施方式可与包括溶瘤痘苗病毒的任何前述实施方式组合，所述溶瘤痘苗病毒不包含活性痘苗病毒生长因子(VGF)基因。在某些实施方式中，所述实施方式可与包括溶瘤痘苗病毒的任何前述实施方式组合，所述溶瘤痘苗病毒包含编码海肾荧光素酶(Renillaluciferase)、绿色荧光蛋白、β-半乳糖苷酶和β-葡糖醛酸糖苷酶的转基因。在某些实施方式中，所述实施方式可与包括溶瘤痘苗病毒的任何前述实施方式组合，所述溶瘤痘苗病毒是Copenhagen毒株、WesternReserve毒株、Wyeth毒株或Lister毒株。在某些实施方式中，所述实施方式可与包括溶瘤痘苗病毒的任何前述实施方式组合，所述溶瘤痘苗病毒进一步包含粒细胞-巨噬细胞菌落刺激因子蛋白、胞嘧啶脱氨酶蛋白和生长抑素2型受体蛋白中的一个或多个。在一些实施方式中，所述溶瘤病毒是选自下组的疱疹病毒：单纯疱疹病毒-1、单纯疱疹病毒-2和巨细胞病毒。在一些实施方式中，所述溶瘤病毒是单纯疱疹病毒1。在某些实施方式中，所述单纯疱疹病毒-1源自毒株JS-1。在某些实施方式中，所述实施方式可与包括单纯疱疹病毒-1的任何前述实施方式组合，所述单纯疱疹病毒-1具有以下一个或多个：失活的ICP34.5基因、失活的ICP45基因、US11基因的更早插入、失活的ICP6基因、人粒细胞-巨噬细胞菌落刺激因子基因和硝基还原酶基因。在某些实施方式中，所述实施方式本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包含溶瘤痘病毒、溶瘤疱疹病毒或溶瘤麻疹病毒，和适合于活性栓塞的生物相容性微粒剂或亲水性聚合物凝胶剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.19 US 62/182,3831.一种组合物，其包含溶瘤痘病毒、溶瘤疱疹病毒或溶瘤麻疹病毒，和适合于活性栓塞的生物相容性微粒剂或亲水性聚合物凝胶剂。2.权利要求1的组合物，其中，所述溶瘤病毒是选自下组的痘病毒：痘苗病毒、粘液瘤病毒和副痘病毒。3.权利要求2的组合物，其中，所述溶瘤病毒是溶瘤痘苗病毒。4.权利要求3的组合物，其中，所述溶瘤痘苗病毒不包含活性胸苷激酶基因。5.权利要求3或4的组合物，其中，所述溶瘤痘苗病毒不包含活性痘苗病毒生长因子(VGF)基因。6.权利要求3-5中任一项的组合物，其中，所述溶瘤痘苗病毒包含编码海肾荧光素酶、绿色荧光蛋白、β-半乳糖苷酶和β-葡糖醛酸糖苷酶的转基因。7.权利要求3-6中任一项的组合物，其中，所述溶瘤痘苗病毒是Copenhagen毒株、WesternReserve毒株、Wyeth毒株或Lister毒株。8.权利要求3-7中任一项的组合物，其中，所述溶瘤痘苗病毒进一步包含粒细胞-巨噬细胞菌落刺激因子蛋白、胞嘧啶脱氨酶蛋白和生长抑素2型受体蛋白中的一个或多个。9.权利要求1-8中任一项的组合物，其中，所述溶瘤病毒沿其最短轴的直径为至少0.1μm。10.权利要求9的组合物，其中，所述溶瘤病毒沿其最短轴的直径为至少0.2μm。11.权利要求1-10中任一项的组合物，其中，所述生物相容性微粒剂或亲水性聚合物凝胶剂选自由以下组成的组：可降解的淀粉、聚乙烯醇、明胶海绵和磺化的聚乙烯醇水凝胶。12.权利要求1-11中任一项的组合物，其中，所述生物相容性微粒剂的微粒的大小为100μm～2000μm、150μm～350μm、150μm～200μm、200μm～250μm、250μm～300μm，或大小为300μm～350μm。13.权利要求1-12中任一项的组合物，其中，生...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄泰皓，李南喜，赵檬，田雄培，卞道秦，
申请(专利权)人：新罗杰股份有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国,KR