含有阴离子药物的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种用于阴离子药物递送的药物组合物及其制备方法，所述用于阴离子药物递送的药物组合物包含：作为活性成分的阴离子药物、阳离子化合物、两亲性嵌段共聚物和聚乳酸，其中阴离子药物与阳离子脂质形成络合物，并且络合物被包埋在由两亲性嵌段共聚物和聚乳酸形成的胶束结构中。

Pharmaceutical composition containing anionic drugs and preparation method thereof

A pharmaceutical composition for anionic drug delivery and a preparation method for anionic drug delivery include anionic drugs, cationic compounds, two amphiphilic block copolymers and polylactic acid as active components, in which anionic drugs form a complex with cationic lipids. The complexes are embedded in the micelle structure formed by two affinity block copolymers and polylactic acid.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有阴离子药物的药物组合物及其制备方法
本专利技术涉及含有并递送阴离子药物的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
人们长期以来对安全和有效的药物递送技术进行了研究以用于使用阴离子药物、尤其是核酸的治疗，并且已经开发了各种递送系统和递送技术。特别地，已经开发了使用采用腺病毒或逆转录病毒等的病毒递送系统的递送技术以及使用采用阳离子脂质、阳离子聚合物等的非病毒递送系统的递送技术。然而，使用病毒传递系统的技术易导致诸如非特异性免疫反应等风险，并且已知由于复杂的生产过程而在商业化方面存在许多问题。因此，最近的研究已经向使用阳离子脂质或阳离子聚合物的非病毒递送系统发展以克服这些缺点。尽管非病毒传递系统比病毒传递系统效率低，但其副作用较少，且其制备比病毒传递系统便宜。已经对用于递送核酸的非病毒递送系统进行了许多研究，并且其最有代表性的实例包括阳离子脂质与核酸的络合物(阳离子脂质体(lipoplex))以及聚阳离子聚合物与核酸的络合物(多聚复合物(polyplex))。由于阳离子脂质或聚阳离子聚合物通过与阴离子药物的静电相互作用形成络合物而稳定阴离子药物并促进递送至细胞中，所以已经对阳离子脂质或聚阳离本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于递送阴离子药物的组合物，其包含：作为活性成分的阴离子药物；阳离子化合物；两亲性嵌段共聚物；和至少一种聚乳酸盐，其选自如下的式1‑6的化合物，其中所述阴离子药物通过静电相互作用与阳离子化合物形成络合物，并且所述络合物被包埋在两亲性嵌段共聚物和聚乳酸盐的胶束结构中：[式1]RO‑CHZ‑[A]n‑[B]m‑COOM其中A为‑COO‑CHZ‑；B为‑COO‑CHY‑、‑COO‑CH2CH2CH2CH2CH2‑或‑COO‑CH2CH2OCH2；R为氢原子或乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或乙基；Z和Y各自为氢原子、或甲基或苯基；M为Na、K或Li；n为1‑30的整数；m为0‑20的整数...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.15 KR 10-2015-01305871.一种用于递送阴离子药物的组合物，其包含：作为活性成分的阴离子药物；阳离子化合物；两亲性嵌段共聚物；和至少一种聚乳酸盐，其选自如下的式1-6的化合物，其中所述阴离子药物通过静电相互作用与阳离子化合物形成络合物，并且所述络合物被包埋在两亲性嵌段共聚物和聚乳酸盐的胶束结构中：[式1]RO-CHZ-[A]n-[B]m-COOM其中A为-COO-CHZ-；B为-COO-CHY-、-COO-CH2CH2CH2CH2CH2-或-COO-CH2CH2OCH2；R为氢原子或乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或乙基；Z和Y各自为氢原子、或甲基或苯基；M为Na、K或Li；n为1-30的整数；m为0-20的整数；[式2]RO-CHZ-[COO-CHX]p-[COO-CHY’]q-COO-CHZ-COOM其中X为甲基；Y′为氢原子或苯基；p为0-25的整数，q为0-25的整数，条件是p+q为5-25的整数；R为氢原子或乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或乙基；M为Na、K或Li；Z为氢原子、甲基或苯基；[式3]RO-PAD-COO-W-M’其中W-M′为PAD选自D，L-聚丙交酯、D-聚丙交酯、聚扁桃酸、D，L-丙交酯和乙醇酸的共聚物、D，L-丙交酯和扁桃酸的共聚物、D，L-丙交酯和己内酯的共聚物、以及D，L-丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物；R为氢原子或乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或乙基；M独立地为Na、K或Li；[式4]S-O-PAD-COO-Q其中S为L是-NR1-或-O-、其中R1是氢原子或C1-10烷基；Q是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3或CH2C6H5；a为0-4的整数；b为1-10的整数；M为Na、K或Li；并且PAD为选自以下物质中的至少一种：D，L-聚丙交酯、D-聚丙交酯、聚扁桃酸、D，L-丙交酯和乙醇酸的共聚物、D，L-丙交酯和扁桃酸的共聚物、D，L-丙交酯和己内酯的共聚物、以及D，L-丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物；[式5]R′为-PAD-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-OM，其中PAD选自D，L-聚丙交酯、D-聚丙交酯、聚扁桃酸、D，L-丙交酯和乙醇酸的共聚物、D，L-丙交酯和扁桃酸的共聚物、D，L-丙交酯和己内酯的共聚物、以及D，L-丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物；M为Na、K或Li；a为1-4的整数；和[式6]YO-[-C(O)-(CHX)a-O-]m-C(O)-R-C(O)-[-O-(CHX’)b-C(O)-]n-OZ其中X和X′独立地为氢、C1-10烷基或C6-20芳基；Y和Z独立地为Na、K或Li；m和n独立地为0-95的整数，条件是5＜m+n＜100；a和b独立地为1-6的整数；R为-(CH2)k-、C2-10二价链烯基、C6-20二价芳基或其组合，其中k为0-10的整数。2.根据权利要求1所述的用于递送阴离子药物的组合物，其中所述阴离子药物为核酸。3.根据权利要求2所述的用于递送阴离子药物的组合物，其中所述核酸为选自RNA、DNA、siRNA(短干扰RNA)、适体、反义ODN(反义寡脱氧核苷酸)、反义RNA、核酶和脱氧核酶中的至少一种。4.根据权利要求3所述的用于递送阴离子药物的组合物，其中所述核酸的至少一个末端被选自胆固醇、生育酚和C10-24脂肪酸中的一种或多种修饰。5.根据权利要求1所述的用于递送阴离子药物的组合物，其中所述阳离子化合物为选自阳离子脂质和阳离子聚合物中的至少一种。6.根据权利要求5所述的用于递送阴离子药物的组合物，其中所述阳离子脂质为选自N,N-二油烯基-N,N-二甲基氯化铵(DODAC)、N,N-二硬脂基-N,N-二甲基溴化铵(DDAB)、N-(1-(2,3-二油酰氧基)丙基-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTAP)、N,N-二甲基-(2,3-二油酰氧基)丙胺(DODMA)、1,2-二酰基-3-三甲基铵-丙烷(TAP)、1,2-二酰基-3-二甲基铵-丙烷(DAP)、3β-[N-(N’,N’,N’-三甲基氨基乙烷)氨基甲酰基]胆固醇(TC-胆固醇)、3β-[N-(N’,N’-二甲氨基乙烷)氨基甲酰基]胆固醇(DC-胆固醇)、3β-[N-(N'-单甲基氨基乙烷)氨基甲酰基]胆固醇(MC-胆固醇)、3β-[N-(氨基乙烷)氨基甲酰基]胆固醇(AC-胆固醇)、胆甾醇基氧基丙烷-1-胺(COPA)、N-(N'-氨基乙烷)氨基甲酰基丙酸生育酚(AC-生育酚)和N-(N'-甲基氨基乙烷)氨基甲酰基丙酸生育酚(MC-生育酚)中的至少一种。7.根据权利要求5所述的用于递送阴离子药物的组合物，其中所述阳离子脂质由下式7表示：[式7]其中n和m各自为0-12，条件是2≤n+m≤12，a和b各自为1-6，R1和R2各自独立地选自饱和的C11-25烃和不饱和的C11-25烃。8.根据权利要求7所述的用于递送阴离子药物的组合物，其中n和m独立地为1-9，条件是2≤n+m≤10。9.根据权利要求7所述的用于递送阴离子药物的组合物，其中a和b为2-4。10.根据权利要求7所述的用于递送阴离子药物的组合物，其中R1和R2各自独立地选自月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂基、二十烷基、山嵛基、木蜡基、鲸腊基、十四碳烯基、棕榈油酰基、顺-6-十六碳烯酰基、油烯基、亚油基、花生四烯酰基、二十碳五烯酰基、瓢儿菜基、二十二碳六烯基和二十六烷基。11.根据权利要求1所述的用于递送阴离子药物的组合物，其中所述阳离子聚合物选自：壳聚糖、乙二醇壳聚糖、鱼精蛋白、聚赖氨酸、聚精氨酸、聚酰胺胺(PAMAM)、聚乙烯亚胺、葡聚糖、透明质酸、白蛋白、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、聚胺和聚乙烯胺。12.根据权利要求5所述的用于递送阴离子药物的组合物，其中所述阳离子脂质(N)与阴离子性药物(P)的电荷量的比例(N/P)为0.1-128。13.根据权利要求1所述的用于递送阴离子药物的组合物，其中所述两亲性嵌段共聚物为由亲水性A嵌段和疏水性B嵌段组成的A-B型二嵌段共聚物，其中所述亲水性A嵌段为选自：聚亚烷基二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺及其衍生物中的至少一种，所述疏水性B嵌段为选自聚酯、聚酸酐、聚氨基酸、聚原酸酯和聚膦嗪中的至少一种。14.根据权利要求13所述的用于递送阴离子药物的组合物，其中所述疏水性B嵌段的末端的羟基被选自：胆固醇、生育酚和C10-24脂肪酸中的至少一种修饰。15.根据权利要求14所述的用于递送阴离子药物的组合物，其中所述亲水性A嵌段的数均分子量为200-50,000道尔顿，所述疏水性B嵌段的数均分子量为50-50,000道尔顿。16.根据权利要求5所述的用于递送阴离子药物的组合物，其中所述阴离子药物和所述阳离子脂质的络合物的重量(a)与所述两亲性嵌段共聚物的重量(b)的比例[a/b×100]为0.001-100wt％。17.根据权利要求1所述的用于递送阴离子药物的组合物，其中所述聚乳酸盐由式1或式2表示。18.根据权利要求1所述的用于递送阴离子药物的组合物，其中所述聚乳酸盐的数均分子量为500-50,000道尔顿。19.根据权利要求13所述的用于递送阴离子药物的组合物，其中相对于每1重量份阴离子药物，所述组合物包含10-1,000重量份两亲性嵌段共聚物和5-500重量份聚乳酸盐。20.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：南惠英，金峰五，徐敏孝，孙智娟，崔智慧，金相勋，
申请(专利权)人：株式会社三养生物制药，
类型：发明
国别省市：韩国,KR