一种米诺地尔晶体、制备方法及含有此晶体的药物组合物技术

本发明专利技术提供一种米诺地尔晶体、制备方法及含有此晶体的药物组合物，米诺地尔晶体使用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.20°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱，米诺地尔晶体的图谱在15.63°、16.45°、19.59°、22.58°、23.17°、24.84°和29.83°处显示衍射峰，制备方法包括将米诺地尔粗品溶于溶剂中，然后析晶得到米诺地尔晶体。与无定型状态的米诺地尔化合物相比，晶体状态的米诺地尔溶解性更好，储存过程稳定性更高，该制备方法制备过程简单，重复性好，产物收率高、纯度高，适合工业化生产。

Minoxidil crystal, preparation method and pharmaceutical composition containing the crystal

The present invention provides a minoxidil crystal, a preparation method and a pharmaceutical composition containing the crystal. The minoxidil crystal is determined by a powder X ray diffraction method with a X ray powder diffraction pattern expressed at 2 [theta] 0.20 degrees diffraction angle. The maps of minoxidil crystals are at 15.63, 16.45, 19.59, 22.58, 23.17, 24.84. The diffraction peaks are displayed at the 29.83 and the opposite angles. The preparation method includes the dissolution of minoxidil in the solvent and crystallization of minoxidil crystal. Compared with the minoxidil compound in the amorphous state, minoxidil has a better solubility in the crystal state and more stable storage process. The preparation process is simple, reproducible, high yield and high purity, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种米诺地尔晶体、制备方法及含有此晶体的药物组合物
本专利技术属于药物化学领域，尤其是涉及一种米诺地尔晶体、制备方法及含有此晶体的药物组合物。
技术介绍
米诺地尔，化学名：6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物。其结构式如下式：米诺地尔内服为降血压药，起作用机理为钾通道开放剂，能直接松弛血管平滑肌，有强大的小动脉扩张作用，使外周阻力下降，血压下降，而对容量血管无影响，故能促进静脉回流。同时，由于反射性调节作用和正性频率作用，可使心输出量及心率增加，但不引起体位性低血压。米诺地尔外用能够治疗脱发，起作用机理目前的研究认为米诺地尔可以直接刺激毛囊上皮细胞增殖和分化，促进血管形成，增加局部血流量，开放钾离子通道，使毛囊由休止期向生长期转化。目前，现有技术中只有记载无定型状态的米诺地尔及其制备方法的相关文献，对于晶体状态的米诺地尔、米诺地尔的晶型及制备方法没有相关的研究。而现有技术中的制备方法得到的米诺地尔纯度不高，无定型态的米诺地尔储存过程中稳定性差，安全性不高。
技术实现思路
本专利技术要解决的问题是提供一种米诺地尔晶体、制备方法及含有此晶体的药物组合物，制备方法重复性好，操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是：一种米诺地尔晶体，使用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.20°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱，米诺地尔晶体的图谱在15.63°、16.45°、19.59°、22.58°、23.17°、24.84°和29.83°处显示衍射峰。本专利技术的另一目的是提供一种制备米诺地尔晶体的方法，包括：将米诺地尔粗品溶于溶剂中，然后析晶得到米诺地尔晶体。技术方案中，优选的，溶剂为有机溶剂。技术方案中，优选的，有机溶剂为醇，优选的，醇为碳数为1-6的烷醇，更优选的，醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或乙二醇。技术方案中，优选的，将米诺地尔粗品溶于溶剂的过程在加热回流下进行。技术方案中，优选的，在将米诺地尔粗品溶于溶剂后还进行过滤，然后再对滤液进行析晶。技术方案中，优选的，在析晶后还进行第二次过滤，并将滤饼干燥得到米诺地尔晶体，干燥温度为0-100℃，优选的，干燥温度为20-80℃，更优选的，干燥温度为50-60℃。技术方案中，优选的，析晶过程中的温度为-20-60℃，优选的，析晶过程中的温度为-10-30℃，更优选的，析晶过程中的温度为0-10℃。技术方案中，优选的，析晶时间为0.2-10小时，优选的，析晶时间为0.5-6小时，更优选的，析晶时间为1-4小时。本专利技术的又一目的是提供含有上述米诺地尔晶体的药物组合物。本专利技术首次公开了一种晶体状态的米诺地尔及制备晶体状态的米诺地尔的方法，与无定型状态的米诺地尔化合物相比，晶体状态的米诺地尔溶解性更好，储存过程稳定性更高，该制备方法制备过程简单，重复性好，产物收率高、纯度高，适合工业化生产。附图说明图1是本专利技术实施例一、二、三、四中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD图谱。图2是本专利技术实施例一、二、三、四中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD数据。图3是本专利技术实施例五中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD图谱。图4是本专利技术实施例五中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD数据。图5是本专利技术实施例六中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD图谱。图6是本专利技术实施例六中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD数据。图7是本专利技术实施例七中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD图谱。图8是本专利技术实施例七中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD数据。图9是本专利技术实施例八中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD图谱。图10是本专利技术实施例八中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD数据。图11是本专利技术实施例九中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD图谱。图12是本专利技术实施例九中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD数据。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术的具体实施方式做进一步介绍：以下制备过程中使用的米诺地尔粗品均为市面上可购买的米诺地尔化合物或者实验室自行制备的米诺地尔粗品，米诺地尔化合物的制备方法为现有技术，在各化学期刊或专利文献中均可查到，XRPD图谱均使用粉末X射线衍射仪测试得到，米诺地尔化合物的纯度数据由HPLC分析得到，使用HPLC分析米诺地尔纯度方法为现有技术，在现有的公开文献中有很多记载。实施例一本实施例所采用的制备米诺地尔晶体的方法如下：取10g米诺地尔加入三口瓶中，加入80g乙醇，开启搅拌及加热。加热使其回流，保持回流状态下，缓慢滴加乙醇至完全溶解(约再加入60g可以完全溶解)，溶解完全后，继续回流2小时，而后趁热过滤，冰盐水降低温度至0～5℃，而后保温析晶4小时，过滤，得到的固体鼓风烘箱50～60℃鼓风干燥6～8小时。得类白色固体9.1g，收率91％，米诺地尔纯度为99.9％，图1为其XRPD图，图2为其XRPD数据，由XRPD图谱及其数据结果可以看出，得到的米诺地尔晶型其图谱在2θ为15.66°、16.46°、19.62°、22.58°、23.30°、24.82°和29.84°处显示衍射峰。实施例二本实施例所采用的制备米诺地尔晶体的方法如下：取10g米诺地尔加入三口瓶中，加入80g乙醇，开启搅拌及加热。加热使其回流，保持回流状态下，缓慢滴加乙醇至完全溶解(约再加入60g可以完全溶解)，溶解完全后，继续回流2小时，而后趁热过滤，冰盐水降低温度至0～5℃，而后保温析晶6小时，过滤，得到的固体鼓风烘箱50～60℃鼓风干燥6～8小时。得类白色固体9.0g，收率90％，米诺地尔纯度为99.9％，图1为其XRPD图，图2为其XRPD数据，由XRPD图谱及其数据结果可以看出，得到的米诺地尔晶型其图谱在2θ为15.66°、16.46°、19.62°、22.58°、23.30°、24.82°和29.84°处显示衍射峰。实施例三本实施例所采用的制备米诺地尔晶体的方法如下：取10g米诺地尔加入三口瓶中，加入80g乙醇，开启搅拌及加热。加热使其回流，保持回流状态下，缓慢滴加乙醇至完全溶解(约再加入60g可以完全溶解)，溶解完全后，继续回流2小时，而后趁热过滤，冰盐水降低温度至0～5℃，而后保温析晶4小时，过滤，得到的固体鼓风烘箱60～70℃鼓风干燥6～8小时。得类白色固体9.1g，收率91％，米诺地尔纯度为99.9％，图1为其XRPD图，图2为其XRPD数据，由XRPD图谱及其数据结果可以看出，得到的米诺地尔晶型其图谱在2θ为15.66°、16.46°、19.62°、22.58°、23.30°、24.82°和29.84°处显示衍射峰。实施例四本实施例所采用的制备米诺地尔晶体的方法如下：取10g米诺地尔加入三口瓶中，加入80g乙醇，开启搅拌及加热。加热使其回流，保持回流状态下，缓慢滴加乙醇至完全溶解(约再加入60g可以完全溶解)，溶解完全后，继续回流2小时，而后趁热过滤，冰盐水降低温度至20～25℃，而后保温析晶4小时，过滤，得到的固体鼓风烘箱50～70℃鼓风干燥6～8小时。得类白色固体8.9g，收率89％，米诺地尔纯度为99.9％，图1为其XRPD图，图2为其XRPD数据，由XRPD图谱及其数据结果可以看出，得到的米诺地尔晶型其图谱在2θ为15.66°、16.46°、19.62°、22.58°、23.30°本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种米诺地尔晶体，其特征在于：使用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.20°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱，所述米诺地尔晶体的图谱在15.63°、16.45°、19.59°、22.58°、23.17°、24.84°和29.83°处显示衍射峰。

【技术特征摘要】
1.一种米诺地尔晶体，其特征在于：使用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.20°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱，所述米诺地尔晶体的图谱在15.63°、16.45°、19.59°、22.58°、23.17°、24.84°和29.83°处显示衍射峰。2.一种制备米诺地尔晶体的方法，其特征在于：包括：将米诺地尔粗品溶于溶剂中，然后析晶得到所述米诺地尔晶体。3.根据权利要求2所述的制备米诺地尔晶体的方法，其特征在于：所述溶剂为有机溶剂。4.根据权利要求3所述的制备米诺地尔晶体的方法，其特征在于：所述有机溶剂为醇，优选的，所述醇为碳数为1-6的烷醇，更优选的，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或乙二醇。5.根据权利要求2-4任一所述的制备米诺地尔晶体的方法，其特征在于：将所述米诺地尔粗品溶于溶剂的过程在加热回流下进行。6.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：李果，岳金龙，许海涛，王凯，赵钊，张宁，赵欣，任晓峰，
申请(专利权)人：天津药物研究院药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：天津,12