一种米诺地尔的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种米诺地尔的合成工艺，首先用间氯过氧苯甲酸氧化2,4‑二氨基‑6‑氯嘧啶得到中间体2,6‑二氨基‑4‑氯嘧啶‑1‑氧化物，然后中间体2,6‑二氨基‑4‑氯嘧啶‑1‑氧化物和哌啶在碱性条件下缩合成米诺地尔粗品，最后米诺地尔粗品在异丙醇中结晶，提纯，得到精制后的米诺地尔成品。本发明专利技术工艺原理简单，操作方便，产品产率高，纯度好。

A synthesis technology of minoxidil

The invention discloses a process for synthesizing minoxidil, first with m-chloroperoxybenzoic acid oxidation 2,4 two amino 6 chloro pyrimidine intermediate 2,6 two amino 4 chloro pyrimidine 1 oxide, and intermediate 2,6 two amino 4 chloro pyrimidine 1 oxide and piperidine in alkaline under the condition of condensation of crude minoxidil minoxidil, finally crude in isopropanol crystallization, purification, obtained after purification of minoxidil product. The invention has the advantages of simple process principle, convenient operation, high product yield and good purity.

【技术实现步骤摘要】
一种米诺地尔的合成工艺
本专利技术涉及药品合成领域，具体涉及一种米诺地尔的合成工艺。
技术介绍
米诺地尔别名长压定，敏乐定，分子式与相对分子质量C9H15N5O＝209.25，为白色或类白色结晶性粉末，微溶于水或氯仿，略溶于乙醇，微溶于丙酮，溶于冰醋酸。能直接作用于血管壁，扩张小动脉，降低外周阻力，使血压下降，亦可增加心率及心排血量，但其降压作用较肼屈嗪显著而持久。米诺地尔的稀溶液，作为一种有效治疗脱发的药物，受到广泛的关注。当今社会，由于生活节奏的加快，人们的压力越来越大，导致脱发患者越来越多，对于防治脱发类美容药物需求量也逐年增加，米诺地尔的稀溶液作为一种安全、有效治疗脱发的药物，具有很好的应用价值市场前景。在国内，关于米诺地尔的合成研究鲜见报道，国外关于米诺地尔的合成工艺，比较复杂，收率不高。因此，对米诺地尔的合成研究具有一定的意义。
技术实现思路
本专利技术提供能量一种米诺地尔的合成工艺，本合成工艺收率高，产品纯度高。本专利技术采用的技术方案如下:一种米诺地尔的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：A、氧化反应(1)将有机溶剂加入到反应釜内，控制釜内温度15-18℃；(2)将2,4-二氨基-6-氯嘧啶固体慢慢加入反应釜内，加热升高反应釜至溶剂回流，所述的2,4-二氨基-6-氯嘧啶与有机溶剂的质量比为150：300-350；(3)将有机溶剂加入到另一个干净的反应釜内，再向釜内加入间氯过氧苯甲酸，搅拌均匀，所述的间氯过氧苯甲酸与有机溶剂的质量比为(180-220)：(620-650)；(4)将步骤(3)溶解好的间氯过氧苯甲酸的有机溶液抽入高位槽，回流下分批滴加至步骤(2)获得的2,4-二氨基-6-氯嘧啶的有机溶液中，共用10-12小时分批滴加完，继续回流搅拌至少3小时，所述的间氯过氧苯甲酸与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的质量比为(185-220)：150；(5)反应结束后自然冷却至室温，溶液浑浊为白色，用TLC跟踪监控反应，乙酸乙酯为展开剂，水和茚三酮为显色剂，当TLC显示反应完成，进入后处理阶段；(6)中间产物后处理：a、反应釜降温，向釜里滴加还原性盐的水溶液，控制温度在25-30℃之间，淬灭反应，滴加3-5小时后，静置分层，无机相和有机相分开，向有机相里加入饱和食盐水，搅拌、静置、分层，再次分离无机相和有机相；b、向有机相里加入石油醚充分搅拌，继续水浴控温至25-30℃之间，静置过夜；c、将过夜后的反应液慢慢分次放入滤框进行抽滤，真空抽滤，所得滤饼用石油醚洗涤多次，再抽干，最后真空干燥得到反应中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物；B、缩合反应(1)先将丙酮加入反应釜内，然后将碳酸钾加入丙酮里，搅拌均匀，在按比例依次加入步骤A制得的中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物、哌啶，充分搅拌，设置水浴温度55-60℃条件下，进行缩合反应，回流10-11小时后，冷却至室温，用TLC跟踪监控反应，乙酸乙酯为展开剂，水和茚三酮为显色剂，当TLC显示反应完成，准备后处理阶段，所述的中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物：哌啶：丙酮：碳酸钾的质量比＝120:70-80:370-380:205-220；(2)产品后处理：a、向步骤(1)的反应釜里慢慢滴加酸度调节剂调节体系的pH值；b、当体系的pH值调到4.5-4时，停止滴加酸度调节剂，蒸馏去除溶剂丙酮，再向反应釜内加入乙酸乙酯，搅拌、静置，分层，将有机相和无机相分离；c、向无机相中再加入乙酸乙酯搅拌、静置，分层，分离有机相和无机相，无机相用乙酸乙酯再次分离；d、最后合并上述所得到的有机相即乙酸乙酯层，向其中加入适量的饱和食盐水，搅拌、静置30-40分钟，分层，将无机层和乙酸乙酯层分开，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤去除干燥剂，滤液减压蒸馏，去除并回收乙酸乙酯，浓缩产品，得到产物粗品；C、粗品精制(1)将溶剂异丙醇加入反应釜内，然后将上述所得到的粗品加入其中搅拌溶解，用冰水浴对体系降温，所述的异丙醇的加入量是粗品质量的3-4倍；(2)当体系温度降到4℃时，开始出现结晶，继续冰水浴降温至0～4℃之间，打浆，10小时后，出现大量白色固体，离心甩滤，滤饼用石油醚多次淋洗，得到白色固体1；(3)滤液和淋洗液混合，静置，有大量固体产生，再抽滤，滤饼用石油醚多次淋洗，得到白色固体2；(4)将白色固体1和白色固体2，在50℃下真空干燥5-6小时，得到最终产品。所述的米诺地尔的合成工艺，其特征在于：氧化反应阶段所述的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇、乙醚中的一种或多种混合。该还原性盐为可溶性亚硫酸盐或硫代硫酸盐，优选亚硫酸钠。所述的米诺地尔的合成工艺，其特征在于：缩合反应阶段后处理时所用到的酸调节剂选自饱和柠檬酸水溶液、饱和酒石酸水溶液、饱和苹果酸水溶液、饱和乳酸水溶液中的一种。米诺地尔的合成路线如下：156‐83‐2间氯过氧苯甲酸(1)工艺流程①氧化反应工艺流程见图1②缩合反应工艺流程见图2③精制反应工艺流程见图3。有益效果本专利技术的米诺地尔的合成工艺，工艺简单，易操作，污染小，收率高，收率可以达到75％，纯度高，纯度可以达到92％。生产工艺成熟，无论从原料供应、生产操作、工艺控制以及各方面的技术经济指标，都完全能满足企业批量生产的要求，完全可以提供良好的保障。附图说明图1为氧化反应工艺流程图；图2为缩合反应工艺流程图；图3为精制反应工艺流程图。具体实施方式一种米诺地尔的合成工艺，包括以下步骤：第一步：氧化反应生成中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物，一：反应方程式二：物料配比表三：具体操作1、在干净2T反应釜内加入氯仿310kg，此时釜内温度17℃；2、慢慢加入150.0公斤2,4-二氨基-6-氯嘧啶固体，加入时略有放热，无需用冰水浴降温；3、加热至回流；4、在另外干净2T反应釜内加入氯仿620kg，加入间氯过氧苯甲酸189kg，放热，无需用冰水浴降温；5、将间氯过氧苯甲酸的氯仿溶液抽入高位槽，回流下分批滴加至2,4-二氨基-6-氯嘧啶的氯仿溶液中，加入原料时放热，温度明显升高，共用10～12小时分批滴加完成，此时釜内温度62℃，液体轻微浑浊，回流搅拌至少3小时，自然冷却至室温，反应液里有固体，溶液浑浊为白色，TLC跟踪监控反应，乙酸乙酯为展开剂，水和茚三酮为显色剂，TLC显示反应完成，准备后处理；四：后处理1.设置水浴25℃条件下，降温，控制温度在25-30℃之间；2.滴加亚硫酸钠(碳酸钠)的水溶液，控制温度在25-30℃之间，淬灭反应，约3～5小时；3.静置，分层；有机相加入饱和食盐水至反应釜内，搅拌、静置、分层；4.有机相加入石油醚800kg，加入完成约70分钟，反应生成大量白色固体，继续水浴控温至25-30℃之间，过夜；5.抽滤，用300公斤规格的滤框进行抽滤，慢慢分次放入反应液，真空抽滤；6.滤饼加入100L石油醚淋洗，将滤饼抽干，滤饼再加入100L石油醚淋洗，将滤饼再抽干；7.干燥，得中间体白色固体153.2kg；收率：92.0％.第二步：缩合反应得到粗产品一：反应方程式二：物料配比表三：具体操作1、在干净2T反应釜内先加入丙酮375kg，在加入207公斤碳酸钾固体，接着依次加入2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物120kg、哌啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种米诺地尔的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：A、氧化反应将有机溶剂加入到反应釜内，控制釜内温度15‑18℃；（2）将2,4‑二氨基‑6‑氯嘧啶固体慢慢加入反应釜内，加热反应釜至固体溶解并回流，所述的2,4‑二氨基‑6‑氯嘧啶与有机溶剂的质量比为150：300‑350；（3）将有机溶剂加入到另一个干净的反应釜内，再向釜内加入间氯过氧苯甲酸，搅拌均匀，所述的间氯过氧苯甲酸与有机溶剂的质量比为（180‑220）：（620‑650）；（4）将步骤（3）溶解好的间氯过氧苯甲酸的有机溶液抽入高位槽，回流下分批滴加至步骤（2）获得的2,4‑二氨基‑6‑氯嘧啶的有机溶液中，共用10‑12小时分批滴加完，继续回流搅拌至少3小时，所述的间氯过氧苯甲酸与2,4‑二氨基‑6‑氯嘧啶的质量比为（185‑220）：150；（5）反应结束后自然冷却至室温，溶液浑浊为白色，用TLC跟踪监控反应，乙酸乙酯为展开剂，水和茚三酮为显色剂，当TLC显示反应完成，进入后处理阶段； （6）中间产物后处理：a、反应釜降温，向釜里滴加还原性盐的水溶液，控制温度在25‑30℃之间，淬灭反应，滴加3‑5小时后，静置分层，无机相和有机相分开，向有机相里加入饱和食盐水，搅拌、静置、分层，再次分离无机相和有机相；b、向有机相里加入石油醚充分搅拌，继续水浴控温至25‑30℃之间，静置过夜；c、将过夜后的反应液慢慢分次放入滤框进行抽滤，真空抽滤，所得滤饼用石油醚洗涤多次，再抽干，最后真空干燥得到反应中间体2,6‑二氨基‑4‑氯嘧啶‑1‑氧化物；B、缩合反应（1）先将丙酮加入反应釜内，然后将碳酸钾加入丙酮里，搅拌均匀，在按比例依次加入步骤A制得的中间体2,6‑二氨基‑4‑氯嘧啶‑1‑氧化物、哌啶，充分搅拌，设置水浴温度55‑60℃条件下，进行缩合反应，回流10‑11小时后，冷却至室温，用TLC跟踪监控反应，乙酸乙酯为展开剂，水和茚三酮为显色剂，当TLC显示反应完成， 准备后处理阶段，所述的中间体2,6‑二氨基‑4‑氯嘧啶‑1‑氧化物：哌啶：丙酮：碳酸钾的质量比=120:70‑80:370‑380:205‑220；（2）产品后处理：a、向步骤（1）的反应釜里慢慢滴加酸度调节剂调节体系的pH值；b、当体系的pH值调到4.5‑4时，停止滴加酸度调节剂，蒸馏去除溶剂丙酮，再向反应釜内加入乙酸乙酯，搅拌、静置，分层，将有机相和无机相分离； c、向无机相中再加入乙酸乙酯搅拌、静置，分层，分离有机相和无机相，无机相用乙酸乙酯再次分离；d、最后合并上述所得到的有机相即乙酸乙酯层，向其中加入适量的饱和食盐水，搅拌、静置 30‑40分钟，分层，将无机层和乙酸乙酯层分开，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤去除干燥剂，滤液减压蒸馏，去除并回收乙酸乙酯，浓缩产品，得到产物粗品；C 、粗品精制（1）将溶剂异丙醇加入反应釜内，然后将上述所得到的粗品加入其中搅拌溶解，用冰水浴对体系降温，所述的异丙醇的加入量是粗品质量的3‑4倍；（2）当体系温度降到4℃时，开始出现结晶，继续冰水浴降温至0～4℃之间，打浆，10小时后，出现大量白色固体，离心甩滤，滤饼用石油醚多次淋洗，得到白色固体1；（3）滤液和淋洗液混合，静置，有大量固体产生，再抽滤，滤饼用石油醚多次淋洗，得到白色固体2；（4）将白色固体1和白色固体2，在50℃下真空干燥5‑6小时，得到最终产品。...

【技术特征摘要】
1.一种米诺地尔的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：A、氧化反应将有机溶剂加入到反应釜内，控制釜内温度15-18℃；（2）将2,4-二氨基-6-氯嘧啶固体慢慢加入反应釜内，加热反应釜至固体溶解并回流，所述的2,4-二氨基-6-氯嘧啶与有机溶剂的质量比为150：300-350；（3）将有机溶剂加入到另一个干净的反应釜内，再向釜内加入间氯过氧苯甲酸，搅拌均匀，所述的间氯过氧苯甲酸与有机溶剂的质量比为（180-220）：（620-650）；（4）将步骤（3）溶解好的间氯过氧苯甲酸的有机溶液抽入高位槽，回流下分批滴加至步骤（2）获得的2,4-二氨基-6-氯嘧啶的有机溶液中，共用10-12小时分批滴加完，继续回流搅拌至少3小时，所述的间氯过氧苯甲酸与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的质量比为（185-220）：150；（5）反应结束后自然冷却至室温，溶液浑浊为白色，用TLC跟踪监控反应，乙酸乙酯为展开剂，水和茚三酮为显色剂，当TLC显示反应完成，进入后处理阶段；（6）中间产物后处理：a、反应釜降温，向釜里滴加还原性盐的水溶液，控制温度在25-30℃之间，淬灭反应，滴加3-5小时后，静置分层，无机相和有机相分开，向有机相里加入饱和食盐水，搅拌、静置、分层，再次分离无机相和有机相；b、向有机相里加入石油醚充分搅拌，继续水浴控温至25-30℃之间，静置过夜；c、将过夜后的反应液慢慢分次放入滤框进行抽滤，真空抽滤，所得滤饼用石油醚洗涤多次，再抽干，最后真空干燥得到反应中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物；B、缩合反应（1）先将丙酮加入反应釜内，然后将碳酸钾加入丙酮里，搅拌均匀，在按比例依次加入步骤A制得的中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物、哌啶，充分搅拌，设置水浴温度55-60℃条件下，进行缩合反应，回流10-11小时后，冷却至室温，用TLC跟踪监控反应，乙酸乙酯为展开剂，水和茚三酮为显色剂，当TLC显示反应完成，准备后处理阶段，所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：常松，王喆明，何万通，慕龙治，范征，吴章栓，
申请(专利权)人：安徽拜善晟制药有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34