The invention relates to a multifunctional synergistic pharmaceutical composition based on doxorubicin. This kind of pharmaceutical composition is conjugated to the polysaccharide skeleton to form antiangiogenic drugs by covalently coupling the natural hydrophobic small molecules with conjugated structures. It is mixed with the conjugate structure modified mitochondrial damage peptide derivatives and adriamycin, and is assembled with a variety of supramolecular driving force into nanoscale pharmaceutical compositions. The drug composition has the characteristics of regulating tumor microenvironment and tumor cells simultaneously, reversing the anti apoptotic characteristics of tumor cells, and maximizing the anti-tumor effect of adriamycin. In addition, doxorubicin has the advantages of high loading, high stability and strong targeting. The multifunctional synergistic pharmaceutical composition based on doxorubicin is compatible with the corresponding pharmaceutical excipients and can be used as an antineoplastic preparation for injection, oral or external use. The invention is prepared by the method of constructing a multi component drug supramolecular combination, which is simple in operation and easy to realize industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种基于阿霉素的多功能协同药物组合物及其构建方法
本专利技术属于药物制剂和超分子化学领域，涉及一种基于阿霉素的多功能协同药物组合物及其构建方法。
技术介绍
传统化疗药物阿霉素临床应用时常面临疗效差、毒副作用大的窘境，其中单独应用阿霉素疗效差主要与肿瘤生理复杂性有关。肿瘤细胞能持续产生增殖信号、抗生长抑制信号，启动抵抗凋亡机制，同时诱导血管新生和促进组织侵袭和转移等(HanahanD，WeinbergRA.Thehallmarksofcancer.[J].Cell，2000，100(1)：57.)。肿瘤抗凋亡主要与线粒体有关。线粒体本是“自杀式武器库”，但是肿瘤细胞线粒体结构和功能发生变化，无法及时释放凋亡信号，不能启动细胞死亡程序。同时，肿瘤细胞诱导血管新生，依靠丰富血管提供生长所需氧气和养分，并借助血管新生侵袭和转移。因此，尽管阿霉素可通过损伤DNA等途径诱导肿瘤细胞的凋亡，但因肿瘤线粒体的抵抗凋亡及充足养分供应使得肿瘤细胞容易耐受阿霉素。为了多种途径更全面地遏制肿瘤发生发展，将不同作用机制的多种药物联用以产生协同治疗效果的方法成为新型而有效的肿瘤治疗手段。阿霉...
【技术保护点】
一种基于阿霉素的多功能协同药物组合物，其特征在于该基于阿霉素的多功能协同药物组合物是通过下列方法制备：将具有共轭结构的天然疏水小分子经连接臂共价修饰到负电性的多糖骨架上形成抗血管生成药物，与经共轭结构疏水氨基酸改性的正电性线粒体损伤肽衍生物以及阿霉素物理混合，通过静电作用、疏水作用和π‑π作用介导的协同超分子驱动力组装成稳定的纳米复合物。
【技术特征摘要】
1.一种基于阿霉素的多功能协同药物组合物，其特征在于该基于阿霉素的多功能协同药物组合物是通过下列方法制备：将具有共轭结构的天然疏水小分子经连接臂共价修饰到负电性的多糖骨架上形成抗血管生成药物，与经共轭结构疏水氨基酸改性的正电性线粒体损伤肽衍生物以及阿霉素物理混合，通过静电作用、疏水作用和π-π作用介导的协同超分子驱动力组装成稳定的纳米复合物。2.根据权利要求书1所述的基于阿霉素的多功能协同药物组合物，其特征在于：所述的具有共轭结构的天然疏水小分子选自白杨素、姜黄素、槲皮素、黄芩素、汉黄芩素、陈皮素、葛根素、甘草素、大豆素、芹菜素、大黄素、白藜芦醇；所述的多糖包括未分级肝素、低分子量肝素及脱硫酸化肝素；所述的连接臂为碳原子数为2～12的亚烷基溴醇或2～6的亚烷基溴胺及其氢溴酸盐或盐酸盐。3.根据权利要求书1所述的基于阿霉素的多功能协同药物组合物，其特征在于：所述的正电性线粒体损伤肽序列为KLAKLAKKLAKLAK，共轭结构疏水氨基酸包括LFF、LYY、LWW、IFF、IYY、IWW；共轭结构疏水氨基酸与线粒体损伤肽通过2～3个G的甘桥相连，最终序列为共轭结构疏水氨基酸-甘桥-线粒体损伤肽。4.根据权利要求书1所述的基于阿霉素的多功能协同药物组合物，其特征在于具有共轭结构的天然疏水小分子通过连接臂共价修饰到负电性的多糖骨架的制备方法如下：(1)具有共轭结构的天然疏水小分子的活化①将具有共轭结构的天然疏水小分子活化为末端为醇羟基的化合物将具有共轭结构的天然疏水小分子溶于适当有机溶剂，加入适量活化剂，滴加适量连接臂，控制条件至反应完全，趁热过滤，将滤液滴入大量冰水中，静置析晶，抽滤，烘干，得到一端游离羟基的共轭化合物中间体1；②将具有共轭结构的天然疏水小分子活化为末端为氨基的化合物a.将含有游离氨基的溴化物连接臂溶于适当有机溶剂，加入适量氨基保护剂，随后加入适量的活化剂和适量三乙胺，控制反应条件至反应完全，分别用酸性洗液、碱性洗液和饱和氯化钠溶液洗涤或通过硅胶柱色谱分离，旋干有机溶剂后得到无色粘稠液体，即为中间体2；b.将具有共轭结构的天然疏水小分子溶于适当有机溶剂，加入适量活化剂，再加入适量中间体2，控制反应条件至反应完全，加入大量水使沉淀析出，适当有机溶剂萃取、洗涤、干燥，旋干后得到中间体3；c.将中间体3溶于适当有机溶剂，加入适量氨基脱保护试剂，控制反应条件至反应完全，加入沉淀剂，所得沉淀洗涤、旋干或挥干，得到中间体4；(2)将负电性的肝素或其衍生物溶于反应溶剂中，在惰性气体保护、冰浴条件下，加入适当羧基活化剂，再加入一端游离羟基或氨基的共轭化合物中间体1或4，控制反应条件至反应完全，用适当沉淀剂沉淀，过滤得沉淀物，复溶，超声，透析，干燥除水，即得经共轭疏水小分子修饰的多糖衍生物；根据共轭疏水小分子对光的敏感性，选择是否避光反应。5.根据权利要求书4所述的共轭结构的天然疏水小分子通过连接臂共价修饰到负电性的多糖骨架的制备方法，其中(1)的特征在于：步骤①中所述的适当溶剂为丙酮、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中一种或几种的混合体系；所述的活化剂指碳酸钾、碳酸钠；所述的适量活化剂指活化剂与共轭疏水小分子的摩尔比为1～5∶1；所述的连接臂指连接臂为碳原子数为2～12的亚烷基溴醇，所述的适量连接臂指连接臂与疏水小分子的摩尔比为1～5∶1；所述的控制条件指35～100℃；步骤a中所述的含有游离氨基的溴化物连接臂指碳原子数为2～6的亚烷基溴胺及其氢溴酸盐或盐酸盐；所述的适当有机溶剂指二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯；所述的氨基保护剂指二碳酸二叔丁酯、氯甲酸苄酯；所述的适量氨基保护剂指氨基保护剂与含有游离氨基的溴化物连接臂的摩尔比为1～5∶1；所述的适量活化剂指N，N-二甲基-4-吡啶胺、4-吡咯烷基吡啶、1-羟基苯并三唑，活化剂与溴化物连接臂的摩尔比为1～5∶5；所述的适量三乙胺与溴化物连接臂的摩尔比为1～5∶1；所述的酸性洗液为0.01～0.5mol/L的稀盐酸或稀硫酸；所述的碱性洗液为碳酸氢钠饱和溶液；所述的反应条件为10～30℃；步骤b中所述的适当...
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