用于表征基于时间的肝毒性的方法技术

提供表征测试化合物基于时间的肝毒性的方法。在一些实施方案中，所述方法包括a)将包含肝细胞的第一体外培养物与测试化合物温育第一培养时间；b)测量所述测试化合物在所述第一培养时间内对第一体外培养物的肝细胞的至少一种细胞毒性效应以由此定义所述测试化合物在第一培养时间内的肝毒性；c)将包含肝细胞的第二体外培养物与测试化合物温育长于第一培养时间的第二培养时间；d)测量所述测试化合物在第二培养时间内对第二体外培养物的肝细胞的至少一种细胞毒性效应以由此定义所述测试化合物在第二培养时间内的肝毒性；和e)将所述测试化合物在第一培养时间内的肝毒性与所述测试化合物在第二培养时间内的肝毒性比较以由此表征所述测试化合物基于时间的肝毒性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于表征基于时间的肝毒性的方法简介新药开发中的一个主要障碍是推进能够展示足以获得监管部门批准的效力和安全性的药物候选。有前景的候选经常在临床前或临床阶段失败。尽管存在许多原因使药物候选在开发过程中流失，一个最常见的原因涉及潜在肝脏毒性的安全相关发现。本领域需要减少由于发现肝脏毒性导致临床和后期临床前失败而产生的开销、减少鉴别安全相关问题的时间和加速通过基础发现研究鉴别的候选化合物的决策。目前采用的众多体外研究支持以最高成功概率选择候选，但在检测肝毒性上存在缺陷。肝毒性可由一种或多种机制导致，包括基因毒性(诱变、诱裂)、CYP抑制(包括时间抑制)、CYP诱导、G-SH加合物形成、与蛋白的共价结合和hERG电流抑制、脂肪变性、肉芽肿、形成反应性代谢物和胆汁淤积。使用常规肝细胞系统的体外细胞毒性评估甚至不足以充分预测体内肝毒性可能性，其包括提供短期或急性测试的基于细胞的体外模型，经常使用温育，获得仅24小时或更短的短期时间点的数据，或仅获得在一个该时间点的数据。事实上，相关领域的众多毒理学家认为源自如此短期、“急性”体外测试的数据在临床前决策中具有很少或没有可操作的价值，且经常将药物化合物继本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种表征测试化合物基于时间的肝毒性的方法，其包括：a)将包含肝细胞的第一体外培养物与测试化合物温育第一培养时间；b)测量所述测试化合物在所述第一培养时间内对第一体外培养物的肝细胞的至少一种细胞毒性效应以由此定义所述测试化合物在第一培养时间内的肝毒性；c)将包含肝细胞的第二体外培养物与测试化合物温育长于第一培养时间的第二培养时间；d)测量所述测试化合物在第二培养时间内对第二体外培养物的肝细胞的至少一种细胞毒性效应以由此定义所述测试化合物在第二培养时间内的肝毒性；和e)将所述测试化合物在第一培养时间内的肝毒性与所述测试化合物在第二培养时间内的肝毒性比较以由此表征所述测试化合物基于时间的肝毒性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.20 US 62/136,4281.一种表征测试化合物基于时间的肝毒性的方法，其包括：a)将包含肝细胞的第一体外培养物与测试化合物温育第一培养时间；b)测量所述测试化合物在所述第一培养时间内对第一体外培养物的肝细胞的至少一种细胞毒性效应以由此定义所述测试化合物在第一培养时间内的肝毒性；c)将包含肝细胞的第二体外培养物与测试化合物温育长于第一培养时间的第二培养时间；d)测量所述测试化合物在第二培养时间内对第二体外培养物的肝细胞的至少一种细胞毒性效应以由此定义所述测试化合物在第二培养时间内的肝毒性；和e)将所述测试化合物在第一培养时间内的肝毒性与所述测试化合物在第二培养时间内的肝毒性比较以由此表征所述测试化合物基于时间的肝毒性。2.权利要求1的方法，其中所述测试化合物在第二培养时间内的肝毒性大于所述测试化合物在第一培养时间内的肝毒性且所述测试化合物鉴别为展示基于时间的肝毒性。3.权利要求1的方法，其中所述测试化合物在第二培养时间内的肝毒性比所述测试化合物在第一培养时间内的肝毒性大至少预定义的阈值且所述测试化合物鉴别为展示基于时间的肝毒性。4.权利要求1的方法，其中所述测试化合物在第二培养时间内的肝毒性未比所述测试化合物在第一培养时间内的肝毒性大至少预定义的阈值且所述测试化合物鉴别为不展示基于时间的肝毒性。5.权利要求1的方法，其中所述第...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·弗里德曼，J·麦克唐纳，E·诺维克，
申请(专利权)人：休雷尔公司，
类型：发明
国别省市：美国,US