用于诊断、预后和监测乳腺癌的方法及其所用的试剂技术

本公开总体上涉及用于诊断、预后或监测雌激素受体1(ESR1)阳性乳腺癌，例如响应于内分泌疗法的ESR1阳性乳腺癌和/或内分泌疗法难以治疗的ESR1阳性乳腺癌的方法和试剂。本公开还总体上涉及ESR1阳性乳腺癌的治疗管理。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于诊断、预后和监测乳腺癌的方法及其所用的试剂
本公开总体上涉及用于诊断、预后或监测雌激素受体1(ESR1)阳性乳腺癌，例如响应于内分泌疗法的ESR1阳性乳腺癌和/或内分泌疗法难以治疗的ESR1阳性乳腺癌的方法和试剂。本公开还总体上涉及ESR1阳性乳腺癌的治疗管理。背景癌症是全球疾病的主要原因。乳腺癌是最常见的癌症形式之一，影响到全球的女性和男性。已基于多种因素(包括肿瘤的组织病理学类型、肿瘤的分级、肿瘤的分期以及乳腺癌的特定亚型特有的基因的表达)区分了各种亚型的乳腺癌。确定患者的癌症的特定亚型在确定患者的最适当治疗过程方面通常是至关重要的。雌激素受体(ER)阴性(ER-ve)乳腺癌和ER阳性(ER+ve)乳腺癌是两种公认的乳腺癌亚型，由雌激素受体基因表达的存在或不存在定义。类固醇激素雌激素激活雌激素受体(ESR1)以介导对于多种组织(包括乳腺组织)的正常发育和维持至关重要的多种功能。乳房上皮细胞中ESR1信号传导网络的不适当激活引发致瘤性转化并驱动ESR1阳性乳腺癌。患有此病的患者通常接受辅助内分泌疗法，该疗法用于抑制ESR1信号传导。尽管内分泌疗法降低了疾病复发和乳腺癌相关死本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预测患有雌激素受体1(ESR1)阳性乳腺癌的受试者的对内分泌疗法的响应的方法，所述方法包括：(i)测定所述受试者中的一个或多个雌激素应答性增强子内的一个或多个CpG二核苷酸序列的甲基化状态；和(ii)鉴定所述受试者中的所述一个或多个CpG二核苷酸序列相对于相应的一个或多个CpG二核苷酸序列的参考甲基化水平的差异甲基化；其中所述受试者中的所述一个或多个CpG二核苷酸序列相对于所述参考水平的差异甲基化指示所述受试者可能响应于内分泌疗法。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.14 US 62/192,5401.一种用于预测患有雌激素受体1(ESR1)阳性乳腺癌的受试者的对内分泌疗法的响应的方法，所述方法包括：(i)测定所述受试者中的一个或多个雌激素应答性增强子内的一个或多个CpG二核苷酸序列的甲基化状态；和(ii)鉴定所述受试者中的所述一个或多个CpG二核苷酸序列相对于相应的一个或多个CpG二核苷酸序列的参考甲基化水平的差异甲基化；其中所述受试者中的所述一个或多个CpG二核苷酸序列相对于所述参考水平的差异甲基化指示所述受试者可能响应于内分泌疗法。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述一个或多个雌激素应答性增强子内的所述一个或多个CpG二核苷酸序列处相对于所述参考水平的甲基化增加指示所述ESR1阳性乳腺癌是内分泌疗法难以治疗的。3.一种用于预测接受或即将接受内分泌疗法的受试者中的雌激素受体1(ESR1)阳性乳腺癌的治疗结果和/或监测其进展的方法，所述方法包括：(i)测定所述受试者中的一个或多个雌激素应答性增强子内的一个或多个CpG二核苷酸序列的甲基化状态；和(ii)鉴定所述受试者中的所述一个或多个CpG二核苷酸序列相对于所述相应的一个或多个CpG二核苷酸序列的参考甲基化水平的差异甲基化；其中(ii)中鉴定的差异甲基化指示所述ESR1阳性乳腺癌的可能治疗结果和/或进展。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述一个或多个雌激素应答性增强子内的所述一个或多个CpG二核苷酸序列处相对于所述参考水平的甲基化增加指示所述ESR1阳性乳腺癌是内分泌疗法难以治疗的和/或所述受试者不响应于内分泌疗法。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其方法包括确定所述ESR1阳性乳腺癌是luminalA型乳腺癌亚型还是luminalB型乳腺癌亚型。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述一个或多个CpG二核苷酸序列在一个或多个ESR1结合位点内。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述一个或多个CpG二核苷酸序列在如表1中定义的一个或多个ESR1结合位点内。8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中所述一个或多个CpG二核苷酸序列在如表2中定义的一个或多个ESR1结合位点内。9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中所述一个或多个CpG二核苷酸序列在如表3中定义的一个或多个ESR1结合位点内。10.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中测定在选自DAXX、ESR1、RXRA、GET4、NCOR2、GATA3、MSI2、C8orf46和/或ITPK1的基因的雌激素应答性增强子内的一个或多个CpG二核苷酸序列处的甲基化状态。11.根据权利要求10所述的方法，其中测定在选自DAXX、ESR1、RXRA、GET4、NCOR2、GATA3、MSI2、C8orf46和/或ITPK1的基因内的雌激素应答性增强子内的一个或多个CpG二核苷酸序列处的甲基化状态。12.根据权利要求11所述的方法，其中测定选自在表1的第57行、第111-113行、第256-258行、第288-289行、第469-470行、第805行、第821-822行和第824-826行中定义的那些CpG二核苷酸序列的一个或多个CpG二核苷酸序列处的甲基化状态。13.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中测定选自DAXX、RXRA、NCOR2、MSI2和/或C8orf46的基因的雌激素应答性增强子内的一个或多个CpG二核苷酸序列处的甲基化状态。14.根据权利要求13所述的方法，其中测定选自DAXX、RXRA、NCOR2、MSI2和/或C8orf46的基因内的雌激素应答性增强子内的一个或多个CpG二核苷酸序列处的甲基化状态。15.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中测定选自FOXA1、ESR1和/或GATA3的基因的雌激素应答性增强子内的一个或多个CpG二核苷酸序列处的甲基化状态。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述一个或多个雌激素应答性增强子内的一个或多个CpG二核苷酸序列的甲基化状态可通过选自由以下组成的组的一种或多种技术来测定：核酸扩增、聚合酶链式反应(PCR)、甲基化特异性PCR、亚硫酸氢盐焦磷酸测序、单链构象多态性(SSCP)分析、限制性分析、微阵列技术和蛋白质组学。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述受试者中的所述一个或多个雌激素应答性增强子内的一个或多个CpG二核苷酸序列的甲基化状态由以下一个或多个步骤来测定：(i)对来自所述受试者的DNA进行甲基化敏感性内切核酸酶消化；(ii)用一定量的化合物处理来自所述受试者的核酸，所述化合物在足以诱导核酸中的非甲基化的胞嘧啶残基的诱变的条件下选择性地使其突变并产生突变核酸，并使用至少一种与所述突变核酸选择性杂交的引物扩增所述突变核酸；(iii)用一定量的化合物处理来自所述受试者的核酸，所述化合物在足以诱导核酸中的非甲基化的胞嘧啶残基的诱变的条件下选择性地使其突变并产生突变核酸，使能够与所述突变核酸特异性杂交的核酸探针或引物杂交并检测所述杂交的探针或引物；(iv)用一定量的化合物处理来自所述受试者的核酸，所述化合物在足以诱导核酸中的非甲基化的胞嘧啶残基的诱变的条件下选择性地使其突变并产生突变核酸，用启动子-标记的引物扩增所述突变核酸，体外转录所述突变核酸以产生转录物，使所述转录物经历酶促碱基特异性切割，并诸如通过MALDI-TOF质谱法测定由突变的半胱氨酸残基产生的任何切割片段的质量和/或大小的差异；以及(v)用一定量的化合物处理来...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·斯通，E·佐特恩克，S·克拉克，
申请(专利权)人：加尔文医学研究所，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU