新型酰亚胺衍生物及其作为药物的用途制造技术

本发明专利技术提供一种抑制诱导型MMP、特别是抑制MMP‑9的产生，而非抑制常规型MMP‑2的产生的新型低分子量化合物。本发明专利技术涉及由式(I)表示的化合物，

New imide derivatives and their use as drugs

The invention provides a method of inhibiting MMP induced inhibition of MMP, especially 9 generation of new low molecular weight compounds produced and non conventional type MMP 2 inhibition. The present invention relates to compounds expressed by the formula (I),

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型酰亚胺衍生物及其作为药物的用途
本专利技术涉及一种显示出选择性的MMP-9产生抑制作用的新型酰亚胺衍生物及其医药用途。
技术介绍
基质金属蛋白酶(MMPs)是在生物体内的结缔组织分解中发挥关键作用的一类酶家族。MMPs的活性受到以下各步骤的控制：1)由基因表达引起的潜在酶(proMMP)的产生；2)proMMP的活化；3)经由作为活化酶的抑制因子TIMP所进行的活性抑制。MMP包括常规型(hemostatictype)与诱导型这两种，前者包括MMP-2和MMP-14，后者包括诸如MMP-1、3、9、13等的许多MMP。特别地，已经确认了在类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、炎症性肠病(溃疡性结肠炎，克罗恩氏病)中可见MMP-9的产生或表达亢进，并提出了MMP-9与这些病症相关联[Ann.Rheum.Dis.,第58卷,第691-697页(1999年)(非专利文献1)；J.Clin.Invest.,第92卷,第179-185页(1993年)(非专利文献2)；ArthritisRheum.,第46卷,第2625-2631页(2002年)(非专利文献3)；LancetNeurol.,第2卷,第747-756页(2003年)(非专利文献4)；ArthritisRheum.,第50卷,第858-865页(2004年)(非专利文献5)；JournalofLeukocyteBiology,第79卷,第954-962页(2006年)(非专利文献9)]。另外，MMP基因敲除小鼠的研究也表明MMP-9与癌症的形成及进展相关联，并且MMP-9在关节炎和关节破坏的进展中起着重要作用[J.Natl.CancerInst.,第94卷,第1134-1142页(2002年)(非专利文献6)、J.Immunol.,第169卷,第2643-2647页(2002年)(非专利文献7)]。另一方面，MMP-2显示出抗炎症作用，据信其作用机理是MCP-3等的分解[Science,第289卷,第1202-1206页(2000年)(非专利文献8)]。因此，可以期待作为新型治疗药品的不影响MMP-2产生且选择性地抑制MMP-9产生的药剂。日本专利特开2004-359657号公报(专利文献1)公开了作为抑制MMP-9产生的药剂的细霉素B(leptomycinB)及其衍生物。此外，WO2010/050461(专利文献2)和WO2011/136292(专利文献3)公开了抑制MMP-9产生的化合物。然而，相对于本申请式(I)的具有酰亚胺结构的环经由碳原子而与取代基A键合，专利文献2和3中公开的化合物经由氮原子而与取代基A和W键合，它们之间的结构有所不同。[文献列表][专利文献]专利文献1：JP-A-2004-359657专利文献2：WO2010/050461专利文献3：WO2011/136292[非专利文献]非专利文献1：Ann.Rheum.Dis.,第58卷,第691-697页(1999年)非专利文献2：J.Clin.Invest.,第92卷,第179-185页(1993年)非专利文献3：ArthritisRheum.,第46卷,第2625-2631页(2002年)非专利文献4：LancetNeurol.,第2卷,第747-756页(2003年)非专利文献5：ArthritisRheum.,第50卷,第858-865页(2004年)非专利文献6：J.Natl.CancerInst.,第94卷,第1134-1142页(2002年)非专利文献7：J.Immunol.,第169卷,第2643-2647页(2002年)(非专利文献7)非专利文献8：Science,第289卷,第1202-1206页(2000年)非专利文献9：JournalofLeukocyteBiology,第79卷,第954-962页(2006年)
技术实现思路
[本专利技术要解决的问题]本专利技术的课题在于提供一种抑制诱导型MMP、特别是抑制MMP-9的产生，而非抑制常规型MMP-2的产生的新型低分子量化合物。[解决问题的手段]鉴于上述问题，本专利技术人进行了深入的研究，试图找到显示MMP-9产生抑制作用的低分子量化合物。结果发现，本专利技术的酰亚胺衍生物抑制诱导型MMP、特别是抑制MMP-9的产生，而非抑制常规型MMP-2的产生，从而完成了本专利技术。因此，本专利技术如下所述。[1]一种由下式(I)表示的酰亚胺衍生物，或其药学上可接受的盐(本说明书中有时缩写为“化合物(I)”)：其中，A是含有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的原子的5元杂亚芳基(heteroarylene)，或者由下式表示的亚苯基或6元杂亚芳基，其中，Z1、Z2、Z3和Z4各自相同或不同，并且是碳原子或氮原子，这些亚苯基和杂亚芳基任选地由选自以下基团中的一个基团或者由相同或不同的2或3个取代基取代，且右侧的键连接于羰基上，左侧的键连接于R2所键合的季碳原子上，所述基团为：卤素原子；羟基；硝基；氰基；任选地被氨基、卤素原子、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，其中该氨基任选地被C1-C6烷基单取代或双取代；任选地被氨基、卤素原子、羟基或C1-C6烷氧基取代的C3-C6环烷基，其中该氨基任选地被C1-C6烷基单取代或双取代；任选地被C1-C6烷基单取代或双取代的氨基；以及任选地被氨基、卤素原子、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基，其中该氨基任选地被C1-C6烷基单取代或双取代，R1a、R1b和R1c各自相同或不同，并且为氢原子；卤素原子；羟基；氰基；氧基；羧基；任选地被氨基、卤素原子、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，其中该氨基任选地被C1-C6烷基单取代或双取代；任选地被氨基、卤素原子、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基，其中该氨基任选地被C1-C6烷基单取代或双取代；C2-C7烷氧基羰基；或任选地被C1-C6烷基单取代或双取代的氨基羰基；或R1a、R1b和R1c中的两者联合表示C3-C6环烷基；或R1a、R1b和R1c中的两者联合表示含有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的原子且成环原子数为3至7的饱和非芳香族杂环基，R2是任选地被氨基、C3-C6环烷基、卤素原子、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，其中该氨基任选地被C1-C6烷基单取代或双取代；任选地被卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基或氨基取代的C3-C6环烷基；含有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的原子且成环原子数为3至7的饱和非芳香族杂环基；任选地被以下所示的取代基B取代的C6-C10芳基；或任选地被以下所示的取代基B取代的含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的原子且成环原子数为5至10的杂芳基，R3是氢原子；任选地被氨基、卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基或C2-C7酰氧基取代的C1-C6烷基，其中该氨基任选地被C1-C6烷基单取代或双取代；C3-C6环烷基；芳基烷基，其中C6-C10芳基部分任选地被卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基或氨基取代，且烷基部分的碳原子数为1至6；或杂芳基烷基，其中杂芳基部分含有1至6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的原子且成环原子数为5至10，该杂芳基部分任选地本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下式(I)表示的酰亚胺衍生物，或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.09 JP 2015-1381051.一种由下式(I)表示的酰亚胺衍生物，或其药学上可接受的盐：其中，A是含有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的原子的5元杂亚芳基，或者由下式表示的亚苯基或6元杂亚芳基，其中，Z1、Z2、Z3和Z4各自相同或不同，并且是碳原子或氮原子，这些亚苯基和杂亚芳基任选地由选自以下基团中的一个基团或者由相同或不同的2或3个取代基取代，且右侧的键连接于羰基上，左侧的键连接于R2所键合的季碳原子上，所述基团为：卤素原子；羟基；硝基；氰基；任选地被氨基、卤素原子、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，其中该氨基任选地被C1-C6烷基单取代或双取代；任选地被氨基、卤素原子、羟基或C1-C6烷氧基取代的C3-C6环烷基，其中该氨基任选地被C1-C6烷基单取代或双取代；任选地被C1-C6烷基单取代或双取代的氨基；以及任选地被氨基、卤素原子、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基，其中该氨基任选地被C1-C6烷基单取代或双取代，R1a、R1b和R1c各自相同或不同，并且为氢原子；卤素原子；羟基；氰基；氧基；羧基；任选地被氨基、卤素原子、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，其中该氨基任选地被C1-C6烷基单取代或双取代；任选地被氨基、卤素原子、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基，其中该氨基任选地被C1-C6烷基单取代或双取代；C2-C7烷氧基羰基；或任选地被C1-C6烷基单取代或双取代的氨基羰基；或R1a、R1b和R1c中的两者联合表示C3-C6环烷基；或R1a、R1b和R1c中的两者联合表示含有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的原子且成环原子数为3至7的饱和非芳香族杂环基，R2是任选地被氨基、C3-C6环烷基、卤素原子、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，其中该氨基任选地被C1-C6烷基单取代或双取代；任选地被卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基或氨基取代的C3-C6环烷基；含有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的原子且成环原子数为3至7的饱和非芳香族杂环基；任选地被以下所示的取代基B取代的C6-C10芳基；或任选地被以下所示的取代基B取代的含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的原子且成环原子数为5至10的杂芳基，R3是氢原子；任选地被氨基、卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基或C2-C7酰氧基取代的C1-C6烷基，其中该氨基任选地被C1-C6烷基单取代或双取代；C3-C6环烷基；芳基烷基，其中C6-C10芳基部分任选地被卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基或氨基取代，且烷基部分的碳原子数为1至6；或杂芳基烷基，其中杂芳基部分含有1至6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的原子且成环原子数为5至10，该杂芳基部分任选地被卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基或氨基取代，且烷基部分的碳原子数为1至6，W是-N(Rx)-，或任选地被卤素原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的亚甲基，其中Rx是氢原子，或任选地被卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基或C2-C7酰氧基取代的C1-C6烷基，m+n是0、1、2或3，X是碳原子(R1a、R1b和R1c中的任一者可键合于该碳原子上，但是该碳原子不会被氧基取代)或氮原子(当V是键时，氮原子可被氧化而形成N-氧化物)，V是键；羰基；任选地被卤素原子、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6亚烷基；氧原子；或-N(RY)-，其中RY是氢原子、C1-C6烷基或C2-C7酰基，Y是5元环基团、6元环基团、被5元环基团取代的5元环基团、被6元环基团取代的5元环基团、被5元环基团取代的6元环基团、被6元环基团取代的6元环基团、5元环与5元环的稠环基团、5元环与6元环的稠环基团或6元环与6元环的稠环基团(其中所述5元环和所述5元环基团含有0至4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的原子，其余由碳原子构成，所述6元环和所述6元环基团含有0至4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的原子，其余由碳原子构成)，这些环基团任选地被以下基团取代：卤素原子；羟基；任选地被氨基、卤素原子、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，其中该氨基任选地被C1-C6烷基单取代或双取代；任选地被卤素原子、羟基、氨基或C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基；或任选地被氨基、卤素原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基，其中该氨基任选地被C1-C6烷基单取代或双取代：取代基B卤素原子；羟基；氰基；任选地被氨基、卤素原子、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，其中该氨基任选地被C1-C6烷基单取代或双取代；任选地被卤素原子、羟基或氨基取代的C3-C6环烷基；任选地被氨基、卤素原子、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基，其中该氨基任选地被C1-C6烷基单取代或双取代；任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基单取代或双取代的氨基。2.根据权利要求1所述的酰亚胺衍生物，或其药学上可接受的盐，其中A是以下所示的亚苯基或6元杂亚芳基3.根据权利要求1或2所述的酰亚胺衍生物，或其药学上可接受的盐，其中Y是苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、萘基、喹啉基或以下所示的环基，并且这些环基可任选地被以下基团取代：卤素原子；羟基；任选地被氨基、卤素原子、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，其中该氨基任选地被C1-C6烷基单取代或双取代；任选地被卤素原子、羟基、氨基或C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基；或任选地被氨基、卤素原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基，其中该氨基任选地被C1-C6烷基单取代或双取代。4.根据权利要求1至3中任一项所述的酰亚胺衍生物，或其药学上可接受的盐，其中Y是由下式表示的苯基或吡啶基，其中Z5是碳原子或氮原子，R4和R5各自相同或不同，并且为任选地被卤素原子取代的C1-C6烷基；或任选地被卤素原子取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：石渊正刚，猿田邦夫，滨田真以子，的场宣笃，松平铁二，关真纪，多罗尾明子，本城崇，绪方伸伍，川田笃志，诸熊贤治，藤江直人，青山如生，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP