用于治疗眼睛的病毒性感染的药物制造技术

眼睛的病毒性感染，特别是疱疹病毒科和腺病毒科的病毒性感染，可以通过施用由酶活性核糖核酸酶和媒介物组成的药物来治疗。有利的是，所述酶活性核糖核酸酶是豹蛙酶(ranpiRNA酶)，且所述媒介物是水溶液。

A drug used to treat the viral infection of the eyes

The viral infection of the eyes, especially the viral infection of herpesviruses and adenovirions, can be treated by drugs that are composed of enzymes, ribonuclease and vectors. It is beneficial that the enzyme active ribonuclease is a leopard frog enzyme (ranpiRNA enzyme), and the medium is a aqueous solution.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗眼睛的病毒性感染的药物专利技术背景本专利技术涉及眼睛的病毒性感染，并且更具体地涉及用于治疗眼睛的病毒性感染的方法和药物。从最直接的意义上讲，本专利技术涉及治疗由疱疹病毒科病毒(包括但不限于人巨细胞病毒、带状疱疹(herpeszoster)病毒和水痘带状疱疹(varicellazoster)病毒)和腺病毒科病毒引起的人眼睛感染。眼睛的病毒性疾病可具有重大后果。1型单纯疱疹病毒可引起结膜炎和角膜炎，人巨细胞病毒可引起视网膜炎，8、19、29和37型腺病毒可引起流行性角膜结膜炎，且3、4和7型腺病毒可引起咽结膜热(pharyngoconjuctivalfever)。带状疱疹病毒(HZV)，其为疱疹病毒科的成员，能够在影响三叉神经区时引起严重的眼病。眼带状疱疹(Herpeszosterophthalmicus)，其为急性带状疱疹的一种严重形式，由三叉(第五颅)神经中的水痘带状疱疹病毒(VZV)(疱疹病毒科的又一个成员)的再活化产生。尽管三叉神经第一分支内的额支是最常见涉及的，但是该神经的任何分支都可受到影响。这个额支支配几乎所有的眼睛的和眼周的结构。在这个特定位置的眼带状疱疹会导致失明并且需要快速且有效的治疗方法。人巨细胞病毒(CMV)是疱疹病毒科的又一个成员。至少有60％的美国人群已被暴露于CMV，在高危组(例如母亲在怀孕期间感染了CMV的未出生婴儿、患有HIV的人和移植接受者)中，流行性超过90％。CMV视网膜炎是患有AIDS或药理学诱导的免疫抑制的人中最常见的机会性感染之一。患有CMV视网膜炎的个体代表性地表现视敏度逐渐下降，其可进展为失明。长期CMV治疗是必要的以防止视网膜炎复发。在HAART(高活性抗逆转录病毒治疗)开始后，患有CMV视网膜炎的HIV感染患者的16％-63％中报道了免疫重建综合征(IRIS)。CMVIRIS可显示无痛的飞蚊症、视力模糊、光适应(photopia)、视敏度下降或眼睛疼痛。有些患者可发生黄斑水肿，其导致视力丧失或增生性玻璃体视网膜病变、自发性玻璃体出血和视网膜脱离。用阿昔洛韦治疗病毒性眼睛感染是已知的，但是这种治疗并不完全令人满意。局部阿昔洛韦必须频繁施用，并引起眼睛的刺激。口服阿昔洛韦引起显著不良的副作用。其他抗病毒药物如丙氧鸟苷、伐昔洛韦和缬更昔洛韦用于治疗病毒性眼睛感染，并且这些治疗也不是完全令人满意的。丙氧鸟苷通过静脉施用，因此不能在例如医院环境(hospitalsetting)之外使用。口服抗病毒药物如伐昔洛韦和缬更昔洛韦具有缺点；已知它们引起发烧、皮疹、腹泻和血液学效应(例如嗜中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症)。在一些情况下，嗜中性粒细胞减少症可对降低剂量或使用刺激通过骨髓产生中性粒细胞的药物(如粒细胞集落刺激因子[G-CSF]或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF])有响应。这些毒性效应可为难以控制的。因此提供用于在人中治疗病毒性眼睛感染的更好的方法和更好的药物会是有利的。已知多种酶活性核糖核酸酶(包括豹蛙酶和与其高度同源的其它蛋白质)具有抗病毒活性，并具有针对疱疹病毒科中的病毒(具体包括但不限于单纯疱疹病毒1型和2型以及人巨细胞病毒)以及还针对2型腺病毒的活性。然而，已知蛋白质由于T细胞介导的强烈炎症反应而对眼睛是高度刺激的。由于此原因，尽管已经调查了豹蛙酶和其他相关蛋白质用于抵抗多种病毒性感染，但是还没有调查它们用于抵抗眼睛的病毒性感染的用途。尽管预期蛋白质豹蛙酶会引起眼中的刺激，但在兔子模型中研究了局部施用的豹蛙酶在眼睛中的刺激。在此实验中，如使用分类评价标准的全球统一系统(GloballyHarmonizedSystemofClassificationEvaluationCriteria)和欧洲经济共同体眼睛评价标准(theEuropeanEconomicCommunityOcularEvaluationCriteria)所确定的，证明豹蛙酶是无刺激性的。这是值得注意的结果，因为外来蛋白质向眼睛的施用可产生角膜刺激。结果，预期豹蛙酶和与其高度同源的其它蛋白质可用于治疗人眼睛的病毒性疾病。附图简述参考以下示例性和非限制性附图将更好地理解本专利技术，其中：图1显示用于评分经过Draize测试的兔中观察到的眼睛损伤的数值范围；图2显示Draize测试的结果，其中将豹蛙酶溶液施用于三只兔子的右眼；图3显示图2的Draize测试的结果，其中每只兔子的左眼未经处理；和图4显示使用欧洲经济共同体眼睛评价标准以分类在Draize测试中由测试物引起的眼睛刺激。优选实施方案的详述豹蛙酶是一种的蛋白质酶活性核糖核酸酶，其在美国专利号5,559,212中公开并要求保护。美国专利号5,728,805、6,239,257、7,229,824和US8,518,399公开了与豹蛙酶高度同源的三种其它蛋白质酶活性核糖核酸酶：a)美国专利号5,728,805中的SEQIDNO:2的RNA酶，在本文中称为“’805变体”；b)专利号US6,239,257中的SEQIDNO:2的RNA酶，在本文中称为“两栖酶(Amphinase)2”；和；c)专利号US7,229,824的SEQIDNO:59的RNA酶，在本文中称为“重组两栖酶(rAmphinase)2”。专利号US8,518,399公开了所述豹蛙酶、所述‘805变体，和重组两栖酶2具有抵抗疱疹病毒科病毒(具体包括但不限于1型和2型单纯疱疹病毒和人巨细胞病毒)的抗病毒活性。基于它与这三种酶活性核糖核酸酶的相似性，相信两栖酶2也会具有这些活性。进一步地，国际专利申请WO2015/148768A2公开了豹蛙酶针对多种病毒(包括2型腺病毒)具有抗病毒活性。RNA酶A超家族的RNA酶是嘧啶特异性内切核酸酶，其大量见于某些哺乳动物和一些爬行动物的胰腺中。它们涉及核苷酸内切割以具有2',3'-环状磷酸酯中间体的C-P或U-P结尾的3'-磷酸单核苷酸和3'-磷酸寡核苷酸。此超家族的成员包括豹蛙酶及其变体、两栖酶，重组两栖酶-2、牛精囊和脑核糖核酸酶；肾非分泌型核糖核酸酶；肝型核糖核酸酶，血管生成素；嗜曙红细胞阳离子蛋白质和来自不同物种的胰腺核糖核酸酶，包括人和牛胰核糖核酸酶。豹蛙酶是一种从美洲豹蛙(Ranapipiens)的卵母细胞分离的RNA酶，其公开于美国专利号5,559,212中，并且以前称为豹蛙酶的氨基酸序列在SEQIDNO:1中提供。豹蛙酶已被测试并发现由于其针对RNA的酶活性而对癌细胞具有细胞毒性。豹蛙酶的变体公开于美国专利号5,728,805(以下简称“'805变体”)。所述'805变体也是一种RNA酶，且已同样地发现对一些癌细胞具有细胞毒性。所述'805变体是豹蛙酶的一个紧密的变体(aclosevariant)；其氨基酸序列与豹蛙酶的氨基酸序列相同，除了其在豹蛙酶氨基酸序列的位置11处具有缬氨酸而非异亮氨酸，在位置20处具有天冬酰胺而非天冬氨酸，和在位置103处具有精氨酸而非丝氨酸。在一些实施方案中，所述'805变体被称为“Val11,Asn20,Arg103-豹蛙酶”。所述'805变体的氨基酸序列在SEQIDNO:2中提供。两栖酶2也是一种RNA酶。它是在美国专利号6,239,257中鉴定为2325p4的蛋白质，并且本文档来自技高网...

【技术保护点】
RNA酶A超家族的RNA酶或其功能性衍生物，其用于治疗人眼睛的病毒性感染，其中所述病毒性感染由如下引起：来自疱疹病毒科病毒的病毒，选自下组的腺病毒：3、4、7、8、19、29和37，选自肠道病毒70、柯萨奇病毒A24的小核糖核酸病毒，或传染性软疣、人免疫缺陷病毒、登革热、西尼罗病毒或淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.15 US 62/175,9611.RNA酶A超家族的RNA酶或其功能性衍生物，其用于治疗人眼睛的病毒性感染，其中所述病毒性感染由如下引起：来自疱疹病毒科病毒的病毒，选自下组的腺病毒：3、4、7、8、19、29和37，选自肠道病毒70、柯萨奇病毒A24的小核糖核酸病毒，或传染性软疣、人免疫缺陷病毒、登革热、西尼罗病毒或淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒。2.权利要求1的用于所述用途的RNA酶A超家族的RNA酶或其功能性衍生物，其中所述来自疱疹病毒科病毒的病毒为：a.人巨细胞病毒；或b.单纯疱疹病毒。3.权利要求1或2的用于所述用途的RNA酶A超家族的RNA酶或其功能性衍生物，其中所述RNA酶具有选自下组的氨基酸序列：SEQIDNo.1、2、3和4。4.权利要求1或2的用于所述用途的RNA酶A超家族的RNA酶或其功能性衍生物，其中所述RNA酶具有根据SEQIDNo.1的氨基酸序列。5.权利要求1至4中任一项的用于所述用途的RNA酶A超家族的RNA酶或其功能性衍生物，其中所述RNA酶是对眼睛无刺激性的，如使用如下确定的：a.分类评价标准的全球统一系统，和b.欧洲经济共同体的眼睛评价标准。6.权利要求1至5中任一项的用于所述用途的RNA酶A超家族的RNA酶或其功能性衍生物，其中所述RNA酶是局部施用的。7.RNA酶A超家族的RNA酶或其功能性衍生物，其用于治疗病毒性结膜炎。8.权利要求7的用于所述用途的RNA酶A超家族的RNA酶或其功能性衍生物，其中所述病毒性结膜炎由腺病毒引起。9.RNA酶A超家族的RNA酶或其功能性衍生物，其用于治疗病...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·斯奎克拉，J·萨利，
申请(专利权)人：塔米尔生物技术公司，
类型：发明
国别省市：美国,US