头孢地尼活性硫酯的制备方法技术

本发明专利技术属于头孢类化合物的制备技术领域，具体的涉及一种头孢地尼活性硫酯的制备方法。以去甲氨噻肟酸乙酯为原料，将其溶解在有机碱与惰性溶剂组成的混合溶液中，于25～50℃反应1～4h，添加醋酸酐，并控制pH值在5～10于35～42℃反应1～2h，得到乙酰化的去甲氨噻肟酸有机胺盐溶液；于10～35℃滴加DM和亚磷酸酯组成的预混合反应液，酯化反应0.5～1.5h，降温、抽滤，得到头孢地尼活性硫酯。该发明专利技术工艺避免了传统工艺中水相成酸和脱去结晶水的过程；有机碱能同时作为水解剂和酯化催化剂，减少无机碱的使用，不产生废水废盐，并且发明专利技术工艺短，绿色环保，有利于大规模生产。

Preparation method of cefdinir activated thioester

【技术实现步骤摘要】
头孢地尼活性硫酯的制备方法
本专利技术属于药物合成中头孢类化合物的制备
，具体的涉及一种头孢地尼活性硫酯的制备方法。
技术介绍
头孢地尼活性硫酯，化学名称为：S-2-苯并噻唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基硫代乙酸酯，简称CAEM，分子式为：C14H10O3N4S3，分子量为：378，CAS：104797-47-9，其分子结构为：头孢地尼是优良的第三代口服头孢类抗生素，临床上用于治疗敏感细菌引起的感染性疾病，具有广谱抗菌活性，安全性高，副作用少，临床应用效果好，属于国内外市场需求量较大的品种之一。活性酯法合成头孢地尼与环合法、酰氯法相比，反应条件温和，步骤少，收率高，减少了杂质E-异构体的生成。目前工业化的活性硫酯法是以7-AVCA与CAEM进行酰化，再脱除乙酰氧基保护基，得到头孢地尼，正逐步替代以S-2-苯并噻唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基硫代乙酸酯(BAEM)为原料的方法。专利CN105130925公开了一种头孢地尼活性新酯的制备方法，以去甲氨噻肟酸乙酯为原料，经无机碱液水解处理，醋酸酐酰化，丙酮回流脱水，再与二硫化二苯并噻唑经缩合反应得到头孢地尼活性硫酯的方法，HPLC检查含量较高98.5％，但是其收率较低，水解酰化步骤均需用水作溶剂，会导致在溶剂水中有较多水解酰化产品的残余，影响最终收率，产废水量大，脱水还需要大量丙酮高温回流脱水，不利于环保与连续化生产，且脱水效果不佳时不利于后续酯化反应。专利US4888429公开了一种头孢地尼活性硫酯的制备方法，以甲氨噻肟酸乙酯为原料，在有机溶剂中反应生成甲氨噻肟酸乙酯的盐、酰化和酯化得到头孢地尼活性硫酯。专利201511010298.5也公开了一种头孢地尼活性硫酯的合成方法，同样以甲氨噻肟酸乙酯为原料，一步实现水解酰化，再将加和物在合适溶剂中进行酯化反应合成头孢地尼活性硫酯。此方法大量使用无机碱的同时省去了脱去结晶水的过程，但中间过程仍需要离心处理，并将固体中间产物转釜继续生产，不利于环保与连续化生产。当前，工业化生产的头孢地尼活性硫酯均以去甲氨噻肟酸乙酯为原料，经无机碱液水解，然后酰化调酸析晶，再充分脱水后，与DM完成酯化并精制后制得。其中水解酰化需要大量用水，水中有残余产品的同时最后环保处理还产生大量废水废盐，且中间体产品水分不易脱除，严重影响最后酯化缩合。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种头孢地尼活性硫酯的制备方法。该制备方法无废水废盐产生，收率高，操作简单并且缩短了工艺流程。本专利技术所述的头孢地尼活性硫酯的制备方法，具体包括以下步骤：(1)以去甲氨噻肟酸乙酯(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酸乙酯)为原料，将其溶解在有机碱与惰性溶剂组成的混合溶液中，于25～50℃反应1～4h，添加醋酸酐，并控制pH值在5～10之间于35～42℃反应1～2h，得到乙酰化的去甲氨噻肟酸有机胺盐溶液；(2)于10～35℃滴加二硫化二苯并噻唑(DM)和亚磷酸酯组成的预混合反应液，酯化反应0.5～1.5h，降温、抽滤，得到头孢地尼活性硫酯。其中：有机碱为有机胺和碱金属盐类的预混合液。有机胺为三甲胺、三乙胺、丙胺或三丙胺中的一种；碱金属盐类为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钾、乙醇钠或叔丁醇钾中的一种。有机胺与碱金属盐类的摩尔比为1～1.5:1。惰性溶剂为二氯甲烷、苯或四氯化碳中的任意一种或多种。惰性溶剂与有机碱的体积比为5～20:1。醋酸酐与去甲氨噻肟酸乙酯的摩尔比例为1.5～1.8:1；碱金属盐类与去甲氨噻肟酸乙酯的摩尔比例为1～1.2:1。亚磷酸酯为亚磷酸三乙酯、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三丁酯或亚磷酸三苯酯中的一种。亚磷酸酯与二硫化二苯并噻唑的摩尔比为1～1.3:1，其中二硫化二苯并噻唑与去甲氨噻肟酸乙酯的摩尔比为1～1.3:1。二硫化二苯并噻唑和亚磷酸酯组成的预混合反应液滴加时间为1～3h。本专利技术总的化学反应如下：其中R1N表示C6H15N、C3H9N或C9H21N，R2表示CH3O-、C2H5O-或C4H9O-，M表示Na+或K+。该方法以2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酸乙酯(去甲氨噻肟酸乙酯)为原料，将其溶解在有机碱与惰性混合溶剂中，再通过添加醋酸酐，一步反应实现去甲氨噻肟酸乙酯的水解、酰化，制备出乙酰化的去甲氨噻肟酸有机盐溶液，然后滴加二硫化二苯并噻唑(DM)与亚磷酸酯预混合反应液制备出头孢地尼活性硫酯。本专利技术具有以下有益效果：(1)避免了传统工艺中的水相成酸和脱去结晶水的过程；(2)有机碱能同时作为水解剂和酯化催化剂，减少无机碱的使用，不产生废水废盐；(3)专利技术工艺短，溶剂使用种类少，绿色环保，均一液相连续一锅法反应，利于大规模生产，反应溶剂可以回收套用，绿色环保。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术作进一步描述。实施例1常温下，取干净的三口烧瓶，加入13g甲醇钠、24g三乙胺和400mL二氯甲烷，搅拌30min溶解，再投50g去甲氨噻肟酸乙酯，搅拌，25℃反应2h；反应液中滴加28.4g的醋酸酐，控制pH值在5～10，40℃反应1h，得到乙酰化的去甲氨噻肟酸有机胺盐溶液，降温到18℃滴加DM和亚磷酸三乙酯预混合反应液150g，其中亚磷酸酯与二硫化二苯并噻唑的摩尔比为1:1，用时1.5h，降温至7℃以下，抽滤，40℃真空烘干4h，得到头孢地尼活性硫酯62.5g，质量收率125％，纯度99.15％。实施例2常温下，取干净的三口烧瓶，加入15g甲醇钾、12g丙胺和450mL四氯化碳，搅拌30min溶解，再投50g去甲氨噻肟酸乙酯，搅拌，35℃反应1h；反应液中滴加28.4g的醋酸酐，pH值在5～10，35℃反应2h，得到乙酰化的去甲氨噻肟酸有机胺盐溶液，降温到18℃滴加DM和亚磷酸三甲酯预混合反应液135g，其中亚磷酸酯与二硫化二苯并噻唑的摩尔比为1.3:1，用时1.5h，降温至7℃以下，抽滤，40℃真空烘干4h，得到头孢地尼活性硫酯61.3g，质量收率123％，纯度99.16％。实施例3常温下，取干净的三口烧瓶，加入15g乙醇钠、35g三丙胺和450mL二氯甲烷，搅拌30min溶解，再投50g去甲氨噻肟酸乙酯，搅拌，25℃反应2h；反应液中滴加28.4g的醋酸酐，pH值在5～10，40℃反应1h，得到乙酰化的去甲氨噻肟酸有机胺盐溶液，降温到18℃滴加DM和亚磷酸三苯酯预混合反应液200g，其中亚磷酸酯与二硫化二苯并噻唑的摩尔比为1:1，用时1.5h，降温至7℃以下，抽滤，40℃真空烘干4h，得到头孢地尼活性硫酯62.2g，质量收率124％，纯度99.07％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢地尼活性硫酯的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：(1)以去甲氨噻肟酸乙酯为原料，将其溶解在有机碱与惰性溶剂组成的混合溶液中，于25～50℃反应1～4h，添加醋酸酐，并控制pH值在5～10之间于35～42℃反应1～2h，得到乙酰化的去甲氨噻肟酸有机胺盐溶液；(2)于10～35℃滴加二硫化二苯并噻唑和亚磷酸酯组成的预混合反应液，酯化反应0.5～1.5h，降温、抽滤，得到头孢地尼活性硫酯。

【技术特征摘要】
1.一种头孢地尼活性硫酯的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：(1)以去甲氨噻肟酸乙酯为原料，将其溶解在有机碱与惰性溶剂组成的混合溶液中，于25～50℃反应1～4h，添加醋酸酐，并控制pH值在5～10之间于35～42℃反应1～2h，得到乙酰化的去甲氨噻肟酸有机胺盐溶液；(2)于10～35℃滴加二硫化二苯并噻唑和亚磷酸酯组成的预混合反应液，酯化反应0.5～1.5h，降温、抽滤，得到头孢地尼活性硫酯。2.根据权利要求1所述的头孢地尼活性硫酯的制备方法，其特征在于：有机碱为有机胺和碱金属盐类的预混合液。3.根据权利要求2所述的头孢地尼活性硫酯的制备方法，其特征在于：有机胺为三甲胺、三乙胺、丙胺或三丙胺中的一种；碱金属盐类为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钾、乙醇钠或叔丁醇钾中的一种。4.根据权利要求2所述的头孢地尼活性硫酯的制备方法，其特征在于：有机胺与碱金属盐类的摩尔比为1～1.5:1。5.根据权利要求1所述的头孢地...

【专利技术属性】
技术研发人员：王君伟，李凯，司维森，崔宝龙，
申请(专利权)人：山东金城柯瑞化学有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37