抗LPS免疫球蛋白治疗的临床应答的预测性生物标志物制造技术

本发明专利技术涉及用于预测需要的患者中抗LPS免疫球蛋白治疗的临床应答的生物标志物。具体地，本发明专利技术提供用于预测需要的患者中抗LPS免疫球蛋白治疗的临床应答的方法，所述方法包括评估所述患者中选自以下的预测性生物标志物的表达的步骤：CD14、CD68、TLR4、TLR7、IL6、IL8、IL10、IFN‑α、IGF1、CXCL1、CXCL9、CXCL10、RAGE、GDNF、BCHE和它们的组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗LPS免疫球蛋白治疗的临床应答的预测性生物标志物
本专利技术涉及用于预测需要的患者中抗LPS免疫球蛋白治疗的临床应答的生物标志物。具体地，本专利技术提供用于预测需要的患者中抗LPS免疫球蛋白治疗的临床应答的方法，所述方法包括评估所述患者中选自以下的预测性生物标志物的表达的步骤：CD14、CD68、TLR4、TLR7、IL6、IL8、IL10、IFN-α、IGF1、CXCL1、CXCL9、CXCL10、RAGE、GDNF、BCHE和它们的组合。
技术介绍
越来越多的证据表明，肠内脂多糖(LPS)的全身易位引发、持续或增强各种慢性疾病[Pinzone等.2012]。细菌脂多糖(LPS)被认为引起多种器官功能障碍综合征[Louis等2013]和急性呼吸窘迫综合征[Bernard等,AmJRespirCritCareMed1994；149:818-824]。体外和体内研究均表明，施用LPS引起各种反应[Windsor等.1993；Louis等.2013]。体外研究表明，LPS不直接诱导内皮细胞的凋亡。一些调查认为LPS诱导的肿瘤坏死因子α(TNF-α)是内皮细胞凋亡的原因[Bazzoni和BeutlerNEnglJMed1996；334:1717-1725；Buchman等AmJPhysiol1993,265:H165-170；Polunovsky等ExpCellRes1994,214:584-594；Robaye等AmJPathol1991,138:447-453；Takei等,JGastroenterolHepatol,1995,10:65-67；Munshi等JImmunol.2002Jun1；168(11):5860-6]。还已知LPS在单核细胞表面被CD14吸引[Devitt等1998；Tapping等Nature1998；392:505-509]。有趣的是，普遍认为这反映了经由LPS的信号转导的第一步。从临床的观点上看，另一个问题是涉及LPS逆转的治疗干预对总体细胞凋亡反应的影响。在这种情况下，长期而言，免疫球蛋白在患有亚临床免疫活化患者中可以发挥一些有益的免疫效果。这主要体现为针对细菌LPS分子的抗体和也具有很强的抑制性LPS活性的乳铁蛋白[Bellamy等.BiochimBiophysActa1992；1121:130-136,Appelmelk等InfectionandImmunity1994；62(2):2628-2632；Inubushi等.2012]。然而，口服抗LPS免疫球蛋白的效应子机制的全谱效果和特异性尚未得到充分研究。一个关键的效应子基质可能与单核细胞中的细胞凋亡有关。专利技术人已经证明，基于口服施用抗LPS抗体(免疫球蛋白)的新治疗方法在超过50％的需要这种治疗的患者(例如，患有慢性疼痛综合征)中引起显著的或完全的症状缓解(数据未公开)。LPS易位和炎症引起的疾病的参数的适合用途、科学验证和总体临床资格可能会极大改变目前治疗这些疾病的前景。预测性生物标志物与对特定治疗(药物)的敏感性或耐药性(应答)的可能性有关。预测性生物标志物的概念通常适用于个体患者，目的是为了定制疗法以使功效最大化。更具体且实用地说，本文所述的预测性生物标志物可以协助临床医生决定哪些患者是抗LPS免疫球蛋白治疗的应答者。因此，本专利技术的一个目的是提供用于测定临床受益于口服免疫球蛋白疗法的个体患者(即，口服抗LPS免疫球蛋白治疗的应答者)并且避免向非应答者施用抗LPS免疫球蛋白治疗的可靠的预后分析。治疗患者之前选择应答者的方法允许个性化的治疗决定，这反过来对于患者是极大的心理益处，改善健康结果并为社会提供经济利益。本专利技术的另一个目的是提供可以在患者的生物样品，优选血液样品上进行的预后分析。本专利技术的进一步目的是提供高度特异性的预后分析，即，根据本分析诊断为应答者的患者中至少80％、或90％或更优选至少95％，甚至更优选至少98％确实是LPS免疫球蛋白治疗的真正应答者。为满足这个需要，专利技术人进行了实验室筛选，其集中于口服抗LPS免疫球蛋白治疗之前和之后的患者中广谱免疫参数，并将结果与健康对照个体的进行比较。因此，根据本专利技术的方法，可以在个体接受抗LPS免疫球蛋白治疗之前选择患者。这将缓减患者的精神压力，并节约成本。专利技术人进行的筛选的结果表明，15个特异性的参数谱(即预测性生物标志物)能够区分计划的抗PLS免疫球蛋白治疗的应答者和非应答者。专利技术简述在一个方面，本专利技术涉及用于预测需要的患者中对抗LPS免疫球蛋白治疗的应答的方法，所述方法包括评估从所述患者获得的生物样品中一个或多个生物标志物的表达的步骤，所述一个或多个生物标志物选自由以下组成的预测性生物标志物：CD14、CD68、TLR4、TLR7、IL6、IL8、IL10、IFN-α、IGF1、CXCL1、CXCL9、CXCL10、RAGE、GDNF和BCHE。更具体地，所述评估步骤包括：定量所述患者的生物样品中一个或多个选择的预测性生物标志物的表达以获得表达值的步骤，和将各表达值与对应的对照值，例如与来自健康志愿者的对应的表达值进行比较。在一些实施方案中，这种对照值可以是在健康受试者中观察到的对应生物标志物的归一化平均表达值。在一个优选的实施方案中，所述抗LPS免疫球蛋白治疗是用于口服施用的组合物，例如IgY组合物。在一个具体的实施方案中，所述IgY组合物包含IgY(或其抗原结合部分)，其获得自用革兰氏阴性细菌或其含有LPS的部分免疫接种的母鸡，优选获得自至少两个不同的细菌物种。在可以与之前的实施方案组合的另一个具体的实施方案中，方法应用于患有由外周血中活化单核细胞(CD14+)诱导的慢性疾病的人受试者。这种由外周血中活化单核细胞(CD14+)诱导的慢性疾病包括但不限于：-特发性慢性疼痛综合征，包括但不限于慢性广泛性疼痛、纤维肌痛和膀胱综合征；-偏头痛、慢性头颈部减速创伤、上髁炎、撞击综合征；-移植物抗宿主病(GVHD)、慢性炎性胃肠疾病，包括但不限于克罗恩病、溃疡性结肠炎和肠易激综合征；-冠状综合征、系统性红斑狼疮、寻常型天疱疮、硬皮病；和-动脉粥样硬化。在本专利技术方法的一个具体实施方案中，评估本专利技术的15个预测性生物标志物中的2个、3个、4个或5个生物标志物的表达。在可以与之前的实施方案组合的另一个具体的实施方案中，生物样品是血液样品。在可以与之前的实施方案组合的另一个具体的实施方案中，所述表达是通过实时定量PCR定量的基因表达。在可以与之前的实施方案组合的另一个具体的实施方案中，所述表达是通过特异性抗体定量的蛋白质生物标志物表达。在另一个方面，本专利技术涉及用于治疗由外周血中活化单核细胞(CD14+)诱导的慢性疾病的方法，包括向患有所述慢性疾病的患者施用治疗有效量的抗LPS免疫球蛋白组合物，其中所述患者是所述抗LPS免疫球蛋白组合物的应答者，且所述应答者已经通过评估选自CD14、CD68、TLR4、TLR7、IL6、IL8、IL10、IFN-α、IGF1、CXCL1、CXCL9、CXCL10、RAGE、GDNF和BCHE的一个或多个预测性生物标志物的表达来选择。通常，方法可以包括以下步骤：(a)提供来自患者的生物样品；(b)定量所述生物样品中如上定义的一个本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预测需要的患者中抗LPS免疫球蛋白治疗的应答的体外方法，所述方法包括评估从所述患者获得的生物样品，例如血液样品中一个或多个生物标志物的表达的步骤，所述一个或多个生物标志选自CD14、CD68、TLR4、TLR7、IL6、IL8、IL10、IFN‑α、IGF1、CXCL1、CXCL9、CXCL10、RAGE、GDNF和BCHE。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.17 EP 15164087.71.一种用于预测需要的患者中抗LPS免疫球蛋白治疗的应答的体外方法，所述方法包括评估从所述患者获得的生物样品，例如血液样品中一个或多个生物标志物的表达的步骤，所述一个或多个生物标志选自CD14、CD68、TLR4、TLR7、IL6、IL8、IL10、IFN-α、IGF1、CXCL1、CXCL9、CXCL10、RAGE、GDNF和BCHE。2.权利要求1所述的方法，其中所述评估步骤包括：(a)定量从所述患者获得的生物样品中一个或多个选择的生物标志物的表达以获得每个定量生物标志物的表达值，和(b)将步骤(a)获得的每个表达值与对应的对照值进行比较。3.权利要求2所述的方法，其中所述对照值对应于在非应答者患者、应答者患者和/或健康受试者中观察到的表达值。4.权利要求1、2或3所述的方法，其中所述抗LPS免疫球蛋白治疗是IgY组合物，优选用于口服施用的IgY组合物。5.权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述IgY组合物获得自用优选来自至少两个不同的革兰氏阴性细菌物种的革兰氏阴性细菌或其含有LPS的部分免疫接种的母鸡。6.权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述患者是患有由外周血中活化单核细胞(CD14+)诱导的慢性疾病的人受试者，优选地，所述慢性疾病是选自以下的疾病之一：-特发性慢性疼痛综合征，包括但不限于慢性广泛性疼痛、纤维肌痛、冻结肩或肩周炎、口腔黏膜炎、腕管综合症和膀胱综合征；-偏头痛、慢性头颈部减速创伤、上髁炎、撞击综合征；-移植物抗宿主病(GVHD)、慢性炎性胃肠疾病，包括但不限于克罗恩病、溃疡性结肠炎和肠易激综合征；-冠状综合征、系统性红斑狼疮、寻常型天疱疮、硬皮病；-骨关节炎和动脉粥样硬化。7.权利要求1-6任一项所述的方法，其中定量选择的生物标志物中2个、3个、4个或5个标志物的表达。8.抗LPS免疫球蛋白组合物在用于治疗由外周血中活化单核细胞(CD14+)诱导的慢性疾病的方法中的用途，其中已经通过评估所述患者中选自以下的一个或多个生物标志物的表达，将所述患者选为所述抗免疫球蛋白制剂的应答者：CD14、CD68、TLR4、TLR7、IL6、IL8、IL10、IFN-α、IGF1、CXCL1、CXCL9、CXCL10、RAGE、GDNF和BCHE。9.根据权利要求8所述的抗LPS免疫球蛋白组合物的用途，其特征在于，所述方法包括将所述一个或多...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·斯普罗特，A·M·瓦加加瑟，
申请(专利权)人：维尔茨堡尤利乌斯马克西米利安大学，伊格诺瓦有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE