特异性结合金黄色葡萄球菌α毒素的抗体以及使用方法技术

技术编号：16808034 阅读：51 留言：0更新日期：2017-12-16 05:14

本披露提供了结合金黄色葡萄球菌α毒素的抗体和片段的组合物、制造方法以及使用方法。更确切地说，本披露提供了抗体或抗原结合片段的VH CDR和VL CDR区序列。还披露了预防、治疗或管理与金黄色葡萄球菌感染相关的病症的方法。

Specific antibody to Staphylococcus aureus alpha toxin and its use

This disclosure provides a combination of antibodies and fragments that combine with Staphylococcus aureus alpha toxin, making methods and using methods. More specifically, the present disclosure provides an antibody or antigen binding sequence of VH CDR and VL CDR fragment. The methods of preventing, treating, or managing the disease associated with Staphylococcus aureus infection are also disclosed.

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【技术实现步骤摘要】
特异性结合金黄色葡萄球菌α毒素的抗体以及使用方法领域本技术涉及抗体部分，并且在某些实施例中涉及特异性结合至金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)α毒素的抗体。背景金黄色葡萄球菌是一种革兰氏阳性的、兼性需氧、形成簇的球菌细菌，一般定殖于健康人的鼻子和皮肤。在任何给定时间，大致20％-30％的人群被金黄色葡萄球菌定殖。金黄色葡萄球菌细菌(有时也称为“staph”、“Staph.aureus”、或“S.aureus”)被认为是引起轻微感染(例如，小脓疱、疖)和全身感染的机会致病菌。通常，粘膜和表皮屏障(皮肤)保护人体免于金黄色葡萄球菌感染。由于损伤(例如，烧伤、外伤、外科手术等等)造成的这些天然屏障的破坏显著增加了感染风险。损害免疫系统的疾病(例如，糖尿病、终末期肾病、癌症等等)也增加了感染风险。机会性金黄色葡萄球菌细菌感染可以变得严重，引起多种疾病或病症，其非限制性实例包括菌血症、蜂窝织炎、眼睑感染、食物中毒、关节感染、皮肤感染、烫伤样皮肤综合征、中毒性休克综合征、肺炎、骨髓炎、心内膜炎、脑膜炎以及脓肿形成。金黄色葡萄球菌还可以引起动物中的感染和疾病。例如，金黄色葡萄球菌常常与牛乳腺炎相关。金黄色葡萄球菌表达多种毒力因子，包括荚膜多糖以及蛋白质毒素。经常与金黄色葡萄球菌感染相关的、是主要细胞毒剂的一种毒力因子是α毒素(还称为α-溶血素或Hla)，是一种由金黄色葡萄球菌的致病力最强的菌株产生的成孔且溶血的胞外蛋白。该毒素在易感细胞(例如白细胞、血小板、红细胞、外周血单核细胞、巨噬细胞、角质化细胞、成纤维细胞以及内皮细胞)的膜中形成七聚体孔。α毒...
特异性结合金黄色葡萄球菌α毒素的抗体以及使用方法

【技术保护点】
一种纯化的/分离抗体或一种抗体的片段，其中该抗体或该片段免疫特异性地结合至金黄色葡萄球菌α毒素多肽，并且包括：(a)VH CDR1，该VH CDR1包含与SEQ ID NO:7、10、13或69一致的氨基酸序列或相对于它们包含1、2、或3个氨基酸残基置换；(b)VH CDR2，该VH CDR2包含与SEQ ID NO:8、11、14、17、70或75一致的氨基酸序列或相对于它们包含1、2、或3个氨基酸残基置换，以及(c)VH CDR3，该VH CDR3包含与SEQ ID NO:9、12、15、18、16、65、66、67、71、72、76或78一致的氨基酸序列或相对于它们包含1、2、或3个氨基酸残基置换。

【技术特征摘要】
2011.02.08 US 61/440,5811.一种纯化的/分离抗体或一种抗体的片段，其中该抗体或该片段免疫特异性地结合至金黄色葡萄球菌α毒素多肽，并且包括：(a)VHCDR1，该VHCDR1包含与SEQIDNO:7、10、13或69一致的氨基酸序列或相对于它们包含1、2、或3个氨基酸残基置换；(b)VHCDR2，该VHCDR2包含与SEQIDNO:8、11、14、17、70或75一致的氨基酸序列或相对于它们包含1、2、或3个氨基酸残基置换，以及(c)VHCDR3，该VHCDR3包含与SEQIDNO:9、12、15、18、16、65、66、67、71、72、76或78一致的氨基酸序列或相对于它们包含1、2、或3个氨基酸残基置换。2.如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中该VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3由SEQIDNO:7、8和9；SEQIDNO:10、11和12；SEQIDNO:13、14和15；SEQIDNO:7、17和18；SEQIDNO:7、8和16；SEQIDNO:7、8和65；SEQIDNO:7、8和66；SEQIDNO7、8、和67；SEQIDNO:7、8和78；SEQIDNO:69、70和71；SEQIDNO:7、8和72；SEQIDNO:69、75和71；SEQIDNO:69、75和76；或SEQIDNO:69、70和71表示。3.一种分离抗体或其抗原结合片段，其中该分离抗体或其抗原结合片段免疫特异性地结合至金黄色葡萄球菌α毒素多肽，并且包括：(a)VHCDR1，该VHCDR1包含SEQIDNO:7、10、13或69的氨基酸序列；(b)VHCDR2，该VHCDR2包含SEQIDNO:8、11、14、17、70或75的氨基酸序列；(c)VHCDR3，该VHCDR3包含SEQIDNO:9、12、15、18、16、65、66、67、71、72、76或78的氨基酸序列；(d)VLCDR1，该VLCDR1包含SEQIDNO:1或4的氨基酸序列；(e)VLCDR2，该VLCDR2包含SEQIDNO:2、5、73或77的氨基酸序列；以及(f)VLCDR3，该VLCDR3包含SEQIDNO:3、6、64、68或74的氨基酸序列。4.如权利要求3所述的抗体或抗原结合片段，其中该VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3相应于SEQIDNO:7、8、9、1、2和3；SEQIDNO:10、11、12、1、2和3；SEQIDNO:13、14、15、4、5和6；SEQIDNO:7、17、18、1、2和3；SEQIDNO:7、8、16、1、2和64；SEQIDNO:7、8、65、1、2和64；SEQIDNO；7、8、66、1、2和64；SEQIDNO:7、8、67、1、2和68；SEQIDNO:7、8、67、1、2和64；SEQIDNO:7、8、78、1、2和64；SEQIDNO:7、8、65、1、2和68；SEQIDNO:69、70、71、1、2和68；SEQIDNO:7、8、72、1、73和74；SEQIDNO:69、75、71、1、2和68；SEQIDNO:69、75、76、1、2和68；SEQIDNO:69、75、76、1、77和74；SEQIDNO:69、70、71、1、77和74的氨基酸序列。5.如权利要求1所述的分离抗体或其抗原结合片段，其中该分离抗体或其抗原结合片段(i)包括含有三个CDR的VH链结构域以及含有三个CDR的VL链结构域；并且(ii)免疫特异性地结合至金黄色葡萄球菌α毒素多肽，其中该VH链结构域的三个CDR包含：(a)VHCDR1，该VHCDR1包含SEQIDNO:7、10、13或69的氨基酸序列；(b)VHCDR2，该VHCDR2包含SEQIDNO:8、11、14、17、70或75的氨基酸序列；以及(c)VHCDR3，该VHCDR3包含SEQIDNO:9、12、15、18、16、65、66、67、71、72、76或78的氨基酸序列。6.如权利要求5所述的抗体或抗原结合片段，其中该VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3相应于SEQIDNO:7、8和9；SEQIDNO:10、11和12；SEQIDNO:13、14和15；SEQIDNO:7、17和18；SEQIDNO:7、8和16；SEQIDNO:7、8和65；SEQIDNO:7、8和66；SEQIDNO7、8、和67；SEQIDNO:7、8和78；SEQIDNO:69、70和71；SEQIDNO:7、8和72；SEQIDNO:69、75和71；SEQIDNO:69、75和76；或SEQIDNO:69、70和71的氨基酸序列。7.如权利要求1所述的分离抗体或其抗原结合片段，其中该分离抗体或其抗原结合片段(i)包括含有三个CDR的VH链结构域以及含有三个CDR的VL链结构域；并且(ii)免疫特异性地结合至金黄色葡萄球菌α毒素多肽，其中该VL链结构域的三个CDR包含：(a)VLCDR1，该VLCDR1包含SEQIDNO:1或4的氨基酸序列；(b)VLCDR2，该VLCDR2包含SEQIDNO:2、5、73或77的氨基酸序列；以及(c)VLCDR3，该VLCDR3包含SEQIDNO:3、6、64、68或74的氨基酸序列。8.如权利要求7所述的抗体或抗原结合片段，其中该VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3相应于SEQIDNO:1、2和3；SEQIDNO:4、5和6；SEQIDNO:1、2和64；SEQIDNO:1、2和68；SEQIDNO:1、73和74；或SEQIDNO:1、77和74的氨基酸序列。9.一种分离抗体或其抗原结合片段，该分离抗体或其抗原结合片段(i)免疫特异性地结合至金黄色葡萄球菌α毒素多肽，(ii)包含重链可变域，该重链可变域具有与SEQIDNO:20、22、24、26、28、41、43、45、47、49、51、53、55、57、79、59、61、或62的氨基酸序列至少90％的一致性，并且(iii)包含轻链可变域，该轻链可变域具有与SEQIDNO:19、21、23、25、27、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60或63的氨基酸序列至少90％的一致性。10.如权利要求9所述的抗体或抗原结合片段，其中该VH和VL相应于SEQIDNO:20和19；SEQIDNO；22和21；SEQIDNO:24和23；SEQIDNO:26和25；SEQIDNO:28和27；SEQIDNO:41和42；SEQIDNO:43和44；SEQIDNO:45和46；SEQIDNO:47和48；SEQIDNO:47和48；SEQIDNO:49和50；SEQIDNO:51和52；SEQIDNO:51和52；SEQIDNO:53和54；SEQIDNO:55和56；SEQIDNO:57和58；SEQIDNO:59和60；SEQIDNO:61和58；SEQIDNO:62和58；SEQIDNO:62和63；SEQIDNO:79和63的氨基酸序列。11.该分离抗体或其抗原结合片段，其中该该分离抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO20、22、24、26、28、41、43、45、47、49、51、53、55、57、79、59、61、或62的重链可变域以及具有SEQIDNO:19、21、23、25、27、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60或63的轻链可变域。12.如权利要求11所述的抗体或抗原结合片段，其中该VH和VL相应于SEQIDNO:20和19；SEQIDNO:22和21；SEQIDNO:24和23；SEQIDNO:26和25；SEQIDNO:28和27；SEQIDNO:41和42；SEQIDNO:43和44；SEQIDNO:45和46；SEQIDNO:47和48；SEQIDNO:47和48；SEQIDNO:49和50；SEQIDNO:51和52；SEQIDNO:51和52；SEQIDNO:53和54；SEQIDNO:55和56；SEQIDNO:57和58；SEQIDNO:59和60；SEQIDNO:61和58；SEQIDNO:62和58；SEQIDNO:62和63；SEQIDNO:79和63的氨基酸序列。13.如权利要求1至12中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中该分离抗体或其抗原结合片段免疫特异性地结合至金黄色葡萄球菌α毒素多肽，并且具有一种或多种选自下组的特征，该组由以下各项组成：(a)对于α毒素大约13nM或更小的亲和常数(KD)；(b)结合至α毒素单体，但不抑制α毒素结合至α毒素受体；(c)以至少50％、60％、70％、80％、90％、或95％抑制α毒素寡聚体的形成；(d)以至少50％、60％、70％、80％、90％、或95％降低α毒素的细胞溶解活性(例如，如通过细胞溶解和溶血试验所确定)；以及(e)减少细胞浸润和促炎细胞因子释放(例如，在一种动物肺炎模型中)。14.如权利要求1至13中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中该分离抗体或其抗原结合片段包括一种另外的药剂。15.如权利要求14所述的抗体或抗原结合片段，其中该另外的药剂是一种抗生素。16.如权利要求14所述的抗体或抗原结合片段，其中该分离抗体或其抗原结合片段经由一种接头连接至治疗剂。17.如权利要求1至13中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中该分离抗体或其抗原结合片段进一步包括一种诊断剂。18.如权利要求17所述的抗体或抗原结合片段，其中该诊断剂包括一种显像剂。19.如权利要求17所述的抗体或抗原结合片段，其中该诊断剂包括一种可检测标记物。20.如权利要求17所述的抗体或抗原结合片段，其中该分离抗体或其抗原结合片段经由一种接头连接至该诊断剂。21.如权利要求1至20中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中该金黄色葡萄球菌毒素多肽是一种天然的毒素多肽。22.如权利要求1至20中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中该金黄色葡萄球菌α毒素多肽包括SEQIDNO:39或SEQIDNO:40的氨基酸序列。23.如权利要求A13所述的抗体或抗原结合片段，其中该细胞来自血液或肺。24.如权利要求23所述的抗体或抗原结合片段，其中来自血液的该细胞是一种红细胞。25.如权利要求13、23或24中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中该细胞溶解是通过溶血体外试验或乳酸脱氢酶体外试验确定的。26.如权利要求1至25中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中该分离抗体或其抗原结合片段免疫特异性地结合至金黄色葡萄球菌α毒素多肽并且包含VHCDR3，该VHCDR3包含与SEQIDNO:9、12、15、18、16、65、66、67、71、72、76或78一致的氨基酸序列或相对它们包含1、2、或3个氨基酸残基置换，其中该抗体或抗原结合片段中和该金黄色葡萄球菌α毒素多肽。27.如权利要求1至26中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中该分离抗体或其抗原结合片段免疫特异性地结合至金黄色葡萄球菌α毒素多肽并且包含VLCDR3，该VLCDR3包含与SEQI...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·塞尔曼，C·特卡奇克，L·华，P·乔杜里，R·瓦尔肯，M·达姆思克洛德，彭莉，V·奥加尼西安，J·J·西拉德，
申请(专利权)人：米迪缪尼有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US

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