一种茚达特罗中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了茚达特罗中间体5‑[(R)‑2‑(5,6‑二乙基‑茚满‑2‑基氨基)‑1‑羟基‑乙基]‑8‑苄氧基‑(1H)‑喹啉‑2‑酮盐的一种合成方法，该方法包括将8‑苄氧基‑5‑(R)‑环氧乙烷基‑(1H)‑喹啉‑2‑酮与2‑氨基‑(5，6‑二乙基)‑茚满在酮类溶剂中进行偶联反应，得到5‑[(R)‑2‑(5,6‑二乙基‑茚满‑2‑基氨基)‑1‑羟基‑乙基]‑8‑苄氧基‑(1H)‑喹啉‑2‑酮，然后经有机酸处理得到目标中间体的结晶等步骤。本发明专利技术的合成方法减少了偶联副产物的产生，大大提高了目标中间体收率，降低了生产成本。

A method for preparing intermediate indacaterol

The present invention discloses indacaterol intermediate 5 [(R) 2 (5,6 two indanol 2 ethyl amino) ethyl] 1 hydroxy 8 benzyloxyl (1H) synthesis method quinoline 2 ketone salt, the method includes 8 benzyloxyl 5 (R) oxiranyl (1H) 2 quinoline ketone with 2 amino (5, 6 two ethyl) indane coupling reaction in ketone solvents, 5 [(R) 2 (5,6 two ethyl indanol 2 ylamino) 1 hydroxy ethyl] 8 benzyloxyl (1H) 2 of quinazoline ketone, followed by organic acid crystal target intermediate steps. The synthesis method of the invention reduces the production of the coupling byproducts, greatly improves the yield of the target intermediate, and reduces the production cost.

【技术实现步骤摘要】
一种茚达特罗中间体的制备方法
本专利技术涉及一种茚达特罗中间体5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮盐的制备方法，属于医药中间体合成

技术介绍
慢性阻塞性肺疾病是一种持续存在的气流受限伴有气道对有害颗粒或气体异常炎症反应的疾病，是呼吸系统疾病常见病及多发病，该病如得不到及时救治，将严重威胁患者的生活质量。一直以来，积极有效的控制患者症状及改善患者肺功能是治疗慢性阻塞性肺疾病的重要目标，马来酸茚达特罗是瑞士诺华公司开发的一种支气管扩张药物，属于新型超长效β2受体激动剂，它能快速有效持久的控制慢性阻塞性肺病(COPD)患者的症状，改善肺功能，适于COPD成年患者稳定期的维持治疗。马来酸茚达特罗的化学名称是5‐{(1R)‐2‐[(5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚满‐2‐基)氨]‐1‐羟基乙基}‐8‐羟基‐1H‐喹啉‐2‐酮马来酸盐，其结构式如下：5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮盐是合成茚达特罗的关键中间体，其结构式如下：该中间体经碱处理得其游离碱，再经催化氢化去苄基化后就可得到茚达特罗。专利WO200476422、WO2005123684、US6878721、US2011118469等均涉及了5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮的制备，均以化合物5‐(2R)‐2‐环氧乙烷基‐8‐苄氧基‐2(1H)‐喹啉酮与5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚‐2‐胺(3)缩合得到：这是现有技术中一条较优的合成路线，也是实际应用最多的一条路线。但该路线以2-甲氧基乙基醚或丁醇或二乙二醇二甲醚为反应溶剂，反应温度最高达120～160℃，反应时间达15小时，时间长，能耗高；此外，反应还同时生成了大量的异构体副产物(式a)和二取代副产物(式b)，此两副产物分别约占8％和12％，结构如下：中间体5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮的纯化文献报道主要有两种方法：一种是专利WO2000075114所采用的柱层析纯化，此法不宜工业化，且需耗费大量溶剂，成本高；另一种是专利WO2004076422所采用的与苯甲酸成盐纯化，该方法新颖，但产率只有60％，有待提高。本专利技术旨在改进上述路线的制备工艺，尤其是其中存在的两个问题：一是反应温度较高、反应时间长且效率偏低，二是副反应产生的杂质量过高，使中间体5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮得率较低，三是酸处理后目标中间体5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮盐得率偏低，有机酸的选择需要优化。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决上述现有技术存在的不足，为茚达特罗中间体5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮盐的制备提供一种反应条件温和、耗时少效率高、副产物杂质量少目标产物收率高的制备方法。专利技术人通过在反应物配比、反应溶剂和有机酸的选择及配比等方面进行了大量的试验研究和反复筛选验证，找到了这种方法。本专利技术的技术方案如下：将式(Ⅰ)的8-苄氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮和式(Ⅱ)的2-氨基-(5，6-二乙基)-茚满按当量比1.1:1加入酮类反应溶剂中进行反应；所述酮类反应溶剂与式(Ⅰ)化合物的体积/重量比为3～5，反应温度40～100℃；经5～6小时反应得到式(Ⅲ)的5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮偶联产物；反应液用有机酸处理，经结晶得茚达特罗中间体5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮盐；所述有机酸用量为式(Ⅰ)化合物的2～4当量；所述酮类反应溶剂选自丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基异戊基酮、二异丁基酮及环己酮中的一种或多种，优选甲基乙基酮或甲基异丁基酮。进一步地，所述有机酸选自内消旋酒石酸、葡庚糖酸、半乳糖醛酸、内消旋乳酸、4-乙酰氨基苯甲酸中的一种或多种，优选半乳糖醛酸或葡庚糖酸。在一实施方案中，所述酮类反应溶剂与式(Ⅰ)化合物的体积/重量比为4。在一实施方案中，反应温度为70～90℃。在一实施方案中，有机酸的用量为式(Ⅰ)化合物的3当量。在一实施方案中，茚达特罗中间体5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮葡庚糖酸盐按如下方法制备：将8-苄氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮32.02g即110mmoL溶于128mL甲基异丁基酮中，加入2-氨基-(5，6-二乙基)-茚满18.92g即100mmoL，90℃下搅拌反应5小时，TLC检测显示反应完全，将所得的棕色溶液冷却至60℃，加入160mL乙醇，保持60℃，随后加入预先配制好的溶有74.64g即330mmoL葡庚糖酸的140mL乙醇溶液，搅拌反应5分钟，冷却至约40℃，加入晶种，放置冰浴中冷却；过滤得5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮葡庚糖酸盐粗品60.9g，再用乙醇重结晶得到57.5g5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮葡庚糖酸盐纯品，为白色结晶粉末，总收率81.2％，纯度98.83％。在一实施方案中，茚达特罗中间体5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮半乳糖醛酸盐按如下方法制备：将8-苄氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮32.02g即110mmoL溶于130mL甲基乙基酮中，加入2-氨基-(5，6-二乙基)-茚满18.92g即100mmoL，70℃下搅拌反应6小时，TLC检测显示反应完全，将所得的棕色溶液冷却至60℃，加入160mL乙醇，保持60℃，随后加入预先配制好的溶有85.36g即440mmoL半乳糖醛酸的160mL乙醇溶液，搅拌反应5分钟，冷却至约40℃，加入晶种，放置冰浴中冷却；过滤得5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮半乳糖醛酸盐粗品56.7g，再用乙醇重结晶得到54.0g5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮半乳糖醛酸盐纯品，为白色结晶粉末，总收率79.8％，纯度98.71％。本专利技术提供的茚达特罗中间体5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮盐的制备方法具体有如下优点：(1)通过选择特定的酮类溶剂作反应溶剂，有效地降低了异构体副本文档来自技高网...

【技术保护点】
茚达特罗中间体5‑[(R)‑2‑(5,6‑二乙基‑茚满‑2‑基氨基)‑1‑羟基‑乙基]‑8‑苄氧基‑(1H)‑喹啉‑2‑酮盐的制备方法，其特征在于：将式（Ⅰ）的8‑苄氧基‑5‑(R)‑环氧乙烷基‑(1H)‑喹啉‑2‑酮

【技术特征摘要】
1.茚达特罗中间体5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮盐的制备方法，其特征在于：将式（Ⅰ）的8-苄氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮和式（Ⅱ）的2-氨基-(5，6-二乙基)-茚满按当量比1.1:1加入酮类反应溶剂中进行反应；所述酮类反应溶剂与式（Ⅰ）化合物的体积/重量比为3～5，反应温度40~100℃；经5~6小时反应得到式（Ⅲ）的5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮偶联产物；反应液用有机酸处理，经结晶得茚达特罗中间体5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮盐；所述有机酸用量为式（Ⅰ）化合物的2~4当量；所述酮类反应溶剂选自丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基异戊基酮、二异丁基酮及环己酮中的一种或多种。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述酮类反应溶剂为甲基乙基酮或甲基异丁基酮。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述有机酸选自内消旋酒石酸、葡庚糖酸、半乳糖醛酸、内消旋乳酸、4-乙酰氨基苯甲酸中的一种或多种。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸为半乳糖醛酸或葡庚糖酸。5.如权利要求1~4任一项所述的制备方法，其特征在于所述酮类反应溶剂与所述式（Ⅰ）化合物的体积/重量比为4。6.如权利要求1~4任一项所述的制备方法，其特征在于所述反应温度为70~90℃。7.如权利要求1~4任一项所述的制备方法，其特征在于所述有机酸的用量为式（Ⅰ）化合物的3当量。8.一种茚达特罗中间体5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮葡庚糖酸盐的制备方法，其特征在于：将8-苄氧基-5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：易仕旭，刘好，罗浩，何永耀，胡登稳，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51