用于制备麦角硫因化合物的Nα,Nα,Nα‑三烷基组氨酸衍生物制造技术

本发明专利技术提供了N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备麦角硫因化合物的Nα,Nα,Nα-三烷基组氨酸衍生物相关申请的交叉引用本申请要求于2015年3月13日提交的、题为“Nα,Nα,Nα-TrialkylHistidineDerivativesUsefulForThePreparationOfErgothioneineCompounds”的美国专利申请号62/133,165，和于2015年6月10日提交的、题为“Nα,Nα,Nα-TrialkylHistidineDerivativesUsefulForThePreparationOfErgothioneineCompounds”的美国专利申请号62/173,895的优先权；每个所述申请的内容在此通过引用其整体并入本文，如同下述内容。专利
本专利技术提供了可用于制备某些甜菜碱类化合物如麦角硫因(ergothioneine)的化合物和方法。本专利技术还提供了制备所述化合物的方法，以及使用所述化合物制备某些甜菜碱类化合物如麦角硫因的方法。专利技术背景麦角硫因是二十世纪初叶在黑麦的麦角真菌污染物中发现的，参见Tenret,1909,Compt.Rend.Acad.Sci.149:222-224。所述化合物麦角硫因已被证明可保护细菌、真菌、植物和动物(包括人类)中的细胞免受活性氧化物质的侵害，参见Paul&Snyder,2010,CellDeathDiffer.17:1134-1140；Emanietal.,2013,Antimicrob.AgentsChemother.57:3202-3207。然而，仅某些细菌和某些真菌已证明可产生所述化合物本身，参见Fahey,2001,Annu.Rev.Microbiol.55:333-356。植物可从土壤中的微生物获得麦角硫因，参见Audley&Tan,1968,Phytochemistry7:1999-2000。动物包括人类，可从他们的饮食中吸收麦角硫因。人具有特异的转运蛋白ETT，用于摄取麦角硫因，参见Gründemannetal.,22005012,Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:5256-5261。表达ETT的细胞可累积并保持高水平的麦角硫因，同上述文献。所述化合物在所述细胞中具有长的生物半衰期，参见Wolfetal.,1961,Biochem.Biophys.Acta54:287-293。据认为，麦角硫因在此类细胞中提供抗氧化细胞保护作用，参见上述Paul&Snyder的文献。迄今为止，麦角硫因已提出并应用在几种人和动物产品中。所述这些包括用作皮肤调色剂添加剂(美国专利号7,122,211)，用作人皮肤的光保护剂(美国专利号7,022,317)，用于改善肝脏疾病(美国专利号6,555,141)，用于预防与线粒体氧化损伤相关的疾病(美国专利号6,479,533；和美国专利号6,103,746)，用于修复皮肤结缔组织损伤(美国专利号6,451,771)和其他药用抗氧化剂用途(美国专利号6,326,034；美国专利号6,056,965)。然而，已证明麦角硫因的合成是困难和昂贵的。麦角硫因的商业来源可能花费数万美元每克。现有的麦角硫因的合成涉及许多步骤、具有挑战性的产率和潜在的毒性试剂，参见如美国专利号5,438,151，7,767,826，和8,399,500。需要改进在工业规模上制备麦角硫因的方法。专利技术摘要本专利技术提供了Nα,Nα,Nα-三烷基组氨酸衍生物化合物及其制备方法。本专利技术还提供了使用所述Nα,Nα,Nα-三烷基组氨酸衍生物化合物制备某些甜菜碱类化合物如麦角硫因的方法。麦角硫因可用于保护植物和动物(包括人类)中的细胞免受活性氧化物质的侵害。一方面，本专利技术提供了制备式3所示化合物、或其盐的方法：在式3中，各R1可以是(C1-4)烷基。在所述方法中，所述起始物料是式1所示化合物：或其盐或互变异构体。在式1中，各R1可以是(C1-4)烷基。在具体实施方案中，式1所示化合物是组氨酸三甲基内盐(即，[(1S)-1-羧基-2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-三甲基铵氮)。在所述方法中，式1所示化合物与式(苄基)-OC(O)X的氯甲酸酯反应得到式3所示化合物，其中X是打开咪唑环的卤素。本领域技术人员将认识到，所述方法采用Bamberger咪唑裂解反应。本专利技术提供的一些方法至少部分地基于以下发现：Bamberger咪唑裂解反应可应用于式1的季胺而不导致外消旋化。另一方面，本专利技术提供了制备式4所示化合物、或其盐的方法：在式4中，各R1可以是(C1-4)烷基。在所述方法中，所述起始物料是上述式3所示化合物、或其盐。在其中一个实施方案，式3所示化合物使用催化剂如Pd/C、和氢气通过氢解作用可进行转化，得到式4所示化合物。在另一实施方案，式3所示化合物通过采用酸，譬如，无机酸如盐酸，进行水解作用可转化为式4所示化合物。另一方面，本专利技术提供了制备式5所示化合物、或其盐或互变异构体的方法：在式5中，各R1可以是(C1-4)烷基。在具体实施方案中，式5所示化合物是麦角硫因。在所述方法中，所述起始物料是上述式4所示化合物、或其盐。在所述方法中，式4所示化合物与硫氰酸盐反应得到式5所示化合物。一方面，本专利技术提供了式3所示化合物：和其盐。在式3中，各R1可以是(C1-4)烷基。式3所示化合物可用于，譬如，制备某些甜菜碱类化合物如麦角硫因。上述方法提供了化合物如由起始物料如组氨酸三甲基内盐制得的麦角硫因的稳健的三步合成方法，所述组氨酸三甲基内盐可使用本领域已知方法(例如，Reinholdetal.,“Synthesisofα-N-methylatedHistidines,”J.Med.Chem.1968,11(2),pp.258-260)容易地获得。此外，本专利技术提供的方法可在工业规模上进行。在其中一个实施方案，所述反应可以大体积量进行，在另一实施方案，所述反应可放大至100,000L以上。具体实施方式本专利技术提供了制备Nα,Nα,Nα-三烷基组氨酸衍生物化合物的方法，和使用其制备化合物如麦角硫因的方法。麦角硫因可用于保护微生物、植物和动物(包括人类)中的细胞免受活性氧化物质的侵害。定义当提及本专利技术所述方法和化合物时，除非另有说明，下述术语具有以下含义。除非另有定义，本专利技术使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。如果本专利技术中一个术语有多个定义，除非另有说明，否则将以本节中定义为准。本专利技术使用的术语“烷基”，除非另有说明，是指饱和的直链或支链烃。在一些实施方案，所述烷基基团是一级、二级、或三级烃。在一些实施方案，所述烷基基团包括1至10个碳原子，在另一实施方案，包括1至4个碳原子。在一些实施方案，所述烷基基团是选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基组成的组。所述术语包括取代和未取代的烷基基团，包括卤代烷基基团。在一些实施方案，所述烷基基团是氟化烷基基团。在一些实施方案，所述烷基基团可被至少一个(在一些实施方案，被1、2、3、4或5个)未保护的、或者必要时保护的选自由以下取代基组成的组的基团取代：卤素(氟、氯、溴、或碘)、羟基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、环烷基、芳基、巯基、烷硫基、环烷基硫基本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式3所示化合物的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.13 US 62/133,165;2015.06.10 US 62/173,8951.制备式3所示化合物的方法：包括：(a)使式1所示化合物与式2所示化合物反应，以形成式3所示化合物：其中各R1是(C1-4)烷基。2.制备式4所示化合物的方法：包括：(b)将式3所示化合物在催化剂存在下用氢气、甲酸或甲酸铵进行处理；或将式3所示化合物用酸进行处理，以形成式4所示化合物：其中各R1是(C1-4)烷基。3.制备式5所示化合物的方法：包括：(c)使式4所示化合物与硫氰酸盐反应，以形成式5所示化合物：其中各R1是(C1-4)烷基。4.制备式5所示化合物的方法：包括：(a)使式1所示化合物与式2所示化合物反应，以形成式3所示化合物：(b)将式3所示化合物在催化剂存在下用氢气、甲酸或甲酸铵进行处理；或将式3所示化合物用酸进行处理，以形成式4所示化合物：(c)使式4所示化合物与硫氰酸盐反应，以形成式5所示化合物：其中各R1是(C1-4)烷基。5.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中：式1所示化合物是：式3所示化合物是：式4所示化合物是：和式5所示化合物是：6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中各(C1-4)烷基是未取代的。7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中各R1是甲基。8.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中步骤(a)是在选自由水、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基乙基酮、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甘醇二甲醚、双(甲氧基甲基)醚、双(2-乙氧基乙基)醚、和二乙醚组成的组的一种或多种溶剂中进行。9.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中步骤(a)是在选自由碳酸氢钠、碳酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、乙酸钠、和碳酸氢钾组成的组的碱存在下进行。10.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中步骤(a)是在范围为约0℃至约30℃的任何温度下进行。11.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中步骤(a)进行约1至48小时。12.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中化合物3是在步骤(a)之后进行分离的。13.根据权利要求2-12任一项所述的方法，其中步骤(b)是在选自由水、1％(w/v)HCl、甲醇、乙醇、和10％至38％(w/v)HCl的水溶液组成的组的溶剂中进行。14.根据权利要求2-13任一项所述的方法，其中步骤(b)中的所述催化剂是选自由Pd...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹·川普塔，B扎克，M扎科瓦，J奥斯泽维斯基，T格里布三世，
申请(专利权)人：米洛诺瓦创新有限责任公司，詹·川普塔，
类型：发明
国别省市：美国,US