使用可吞服药物递送装置递送至肠道内腔的抗白细胞介素抗体制剂制造方法及图纸

本发明专利技术的实施方案提供用于在胃肠道内递送治疗剂(如中和蛋白(NP)，特别是中和白细胞介素的抗体)的可吞服装置、制剂和方法。许多实施方案提供可吞服装置，例如，将各种药剂递送至肠壁(IW)的胶囊。实施方案还提供药剂制剂，所述药剂制剂被配置成容纳在胶囊内、从胶囊被推进到肠壁中并降解以将该药剂释放到血流中从而产生治疗效果。所述制剂能够可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的递送装置，其中在所述第一配置下制剂被容纳在胶囊内，而在所述第二配置下制剂被推出胶囊并进入到肠壁中。本发明专利技术的实施方案对于在胃肠道内吸收不良、耐受不良和/或降解的用于治疗炎性病况的白细胞介素NP(INP)的递送尤其有用。

The use of anti interleukin taking drug delivery to the lumen of the gut hormone delivery device for antibody preparation

Embodiments of the invention provide for delivery of therapeutic agents in the gastrointestinal tract (such as neutralizing protein (NP), especially neutralizing interleukin antibodies) can swallow device, formulations and methods. Swallow device can provide many embodiments for example, all kinds of medicament delivery to the intestinal wall (IW) capsule. The embodiment also provides pharmaceutical preparations, which are configured to be contained in capsules, pushed from capsule to intestinal wall, and degraded to release the agent into the blood stream, resulting in therapeutic effect. The preparation can be operatively coupled to the delivery device with the first configuration and the second configuration, wherein the preparation is contained in the capsule under the first configuration, and in the second configuration, the preparation is pushed out of the capsule and enters into the intestinal wall. Embodiments of the present invention for malabsorption, in the gastrointestinal tract intolerance and / or degradation for interleukin-2 treatment of inflammatory conditions in NP (INP) delivery especially useful.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用可吞服药物递送装置递送至肠道内腔的抗白细胞介素抗体制剂相关申请的交叉引用本申请要求2015年5月8日提交的，题为“Anti-InterleukinAntibodyPreparationsForDeliveryIntoALumenOfTheIntestinalTractUsingASwallowableDrugDeliveryDevice”的临时美国专利申请号62/159,134的优先权；上述申请在此通过引用并入本文用于所有目的。本申请还是2015年5月15日提交的，题为“PharmaceuticalCompositionsAndMethodsForFabricationOfSolidMassesComprisingAnti-InterleukinAntibodies”的美国专利申请序号14/714,136的部分继续申请，其要求了2014年5月15日提交的，题为“PharmaceuticalCompositionsAndMethodsForFabricationOfSolidMassesComprisingPolypeptidesAnd/OrProteins”的美国临时专利申请序号61/993,907的优先权。所有上述申请均通过引用并入本文用于所有目的。本申请还通过引用并入了以下美国专利和临时专利申请用于所有目的。美国专利申请序号12/978,233，题为“SwallowableDrugDeliveryDeviceandMethodsofDrugDelivery”，提交于2010年12月23日；美国专利申请序号12/978,164，题为“TherapeuticAgentPreparationforDeliveryIntoaLumenofTheIntestinalTractUsingaSwallowableDrugDeliveryDevice”，提交于2010年12月23日；美国专利申请序号12/978,301，题为“SwallowableDrugDeliveryDeviceandMethodsofDrugDelivery”，提交于2010年12月23日；美国专利申请序号13/532,589，现为美国专利号9,149,617，题为“Device,SystemAndMethodsForTheOralDeliveryOfTherapeuticCompounds”，提交于2012年6月25日；美国专利号8,809,269，题为“TherapeuticAgentPreparationsforDeliveryintoALumenoftheIntestinalTractusingaSwallowableDrugDeliveryDevices”和美国临时专利申请序号62/156,105，题为“PharmaceuticalCompoundsAndMethodsForFabricationOfSolidMassesComprisingPolypeptidesAnd/OrProteins”，均提交于2015年5月1日。
技术介绍
专利
本专利技术的实施方案涉及可吞服药物递送装置。更具体地，本专利技术的实施方案涉及用于将药物和其他治疗剂递送到小肠的可吞服递送装置。虽然近年来已经越来越多地研发了用于治疗各种疾病的新药，但是许多药物因为无法口服而在应用上受到限制。这出于许多原因，包括：伴有包括胃刺激和出血等并发症的不良口服耐受性；药物化合物在胃里的分解/降解；以及药物的不良、缓慢或不稳定的吸收。常规的诸如静脉内递送和肌肉内递送等替代的药物递送方法具有许多缺点，包括：来自针刺的疼痛和感染风险；对使用无菌技术的需求；以及对将静脉导管长时期保持在患者体内的需求和相关风险。虽然已采用了诸如植入式药物递送泵等其他药物递送方法，但这些方法需要装置半永久性地植入，并且可能仍然具有静脉注射递送的许多限制。因此，需要一种用于递送药物和其他治疗剂的改进方法，包括需要改善各种抗白细胞介素抗体及其他白细胞介素中和蛋白的递送以治疗各种自身免疫疾病。
技术实现思路
本专利技术的实施方案提供用于将药物和其他治疗剂递送到身体中各个位置的装置、系统、套件和方法。许多实施方案提供一种用于在胃肠道内递送药物和其他治疗剂的可吞服装置。特定的实施方案提供一种可吞服装置，诸如用于将药物和其他治疗剂递送到小肠壁或其他胃肠器官壁中的胶囊。本专利技术的实施方案对于在胃肠道内吸收不良、耐受不良和/或降解的治疗剂(如各种白细胞介素中和蛋白，特别是抗体)的递送尤其有用。此外，本专利技术的实施方案可用于递送此类白细胞介素中和蛋白，其先前仅能够或优选通过静脉内或其他肠胃外给药形式(包括各种非血管肠胃外注射给药形式，如肌肉内或皮下注射)进行递送。在本专利技术的一个方面，本专利技术提供了递送至小肠壁或肠道中的其他位置的治疗剂制剂，其包含治疗有效剂量的至少一种白细胞介素中和蛋白(IN蛋白质或INP也称为白细胞介素结合蛋白或IB-蛋白质)，如结合一种或多种白细胞介素的抗体(在此为抗白细胞介素抗体或AI-抗体)或其受体。此类白细胞介素可包含一种或多种白细胞介素1-36(例如，白细胞介素1、白细胞介素17a)及其各自的类似物和衍生物。在治疗制剂的一个或多个实施方案中所使用的AI-抗体可以是全长抗体或其抗原结合部分。制剂可具有形状(例如，组织穿透形状)和材料一致性，以便包含在可吞服胶囊(或类似装置)的实施方案中，并从胶囊递送到肠壁中并在该肠壁内释放AI-抗体或其他IN-蛋白质的剂量。该制剂可以是固体、液体或粉末形式。优选地，包含AI-抗体或其他IN蛋白质的制剂为固体形式，以允许该制剂长时间储存，以及成形(例如，成为组织穿透形状)且具有抵靠方式施加于该制剂上将其插入肠壁的机械力。IN-蛋白质可选自免疫球蛋白分子或本领域已知的其功能性变体，此类变体保留了白细胞介素结合蛋白质的特有的结合特性。可使用的特异性免疫球蛋白分子的实例包括但不限于scFv(单链可变片段)；单克隆抗体；人抗体；嵌合抗体；人源化抗体；单域抗体；Fab片段；Fab'片段；F(ab')2；Fv(可变片段)；二硫键连接的Fv，以及双特异性抗体或双重特异性抗体。最优选地，所述结合蛋白质是人抗体。本专利技术的另一个方面提供了一种白细胞介素中和蛋白，其包含本文公开的任何一种结合蛋白(例如，AI-抗体和AI17-抗体如苏金单抗)，其中该白细胞介素中和结合蛋白能够通过防止或减少所选白细胞介素与针对该白细胞介素的受体结合的能力而中和并且/或者抑制一种或多种白细胞介素1-36的生物效应。这样的中和效应可以通过选择将蛋白进行如下结合来实现：将蛋白质1)结合至所选择的白细胞介素，以防止或抑制白细胞介素与针对该白细胞介素的受体结合，进而引起一种或多种生物效应，或者2)结合至针对特定白细胞介素的受体，以防止该白细胞介素激活该受体并引起一种或多种生物效应。例如，根据一个实施方案，可选择结合至白细胞介素17的AI抗体如苏金单抗(Secukinumab)。根据其他的实施方案，可选择结合至针对白细胞介素17的受体的AI抗体如Brodalumab。由使用AI-抗体或其他IB-蛋白质的一个或多个实施方案产生的抑制的生物效应可包括以下的一项或多项：Th1调节；Th2调节(如由NakanishiK.等本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含固体形式的抗白细胞介素抗体(AI‑抗体)的治疗制剂，所述制剂成形为固体组织穿透构件，该组织穿透构件被配置为在口服摄入后通过对所述组织穿透构件施加机械力而穿透并插入到肠壁中，其中在插入后，所述组织穿透构件保留在肠壁中，并将所述AI‑抗体释放到血流中以减弱白细胞介素在体内的生物效应；并且其中来自所述AI抗体释放的任何不良反应小于与肠胃外注射递送所述AI‑抗体相关的不良反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.08 US 62/159,1341.一种包含固体形式的抗白细胞介素抗体(AI-抗体)的治疗制剂，所述制剂成形为固体组织穿透构件，该组织穿透构件被配置为在口服摄入后通过对所述组织穿透构件施加机械力而穿透并插入到肠壁中，其中在插入后，所述组织穿透构件保留在肠壁中，并将所述AI-抗体释放到血流中以减弱白细胞介素在体内的生物效应；并且其中来自所述AI抗体释放的任何不良反应小于与肠胃外注射递送所述AI-抗体相关的不良反应。2.如权利要求1所述的制剂，其中所述白细胞介素的减弱的生物效应为促炎性反应。3.如权利要求1所述的制剂，其中所述不良反应为注射部位反应、过敏性反应、过敏性休克、水肿、头痛、免疫原性反应、针对所述AI-抗体的抗体的产生或所述AI抗体功效降低中的一项。4.如权利要求1所述的制剂，其中所述AI-抗体包含针对细胞因子的白细胞介素-17家族成员的抗体。5.如权利要求4所述的制剂，其中所述AI-抗体为苏金单抗。6.如权利要求4所述的制剂，其中所述AI-抗体为艾克司单抗。7.如权利要求4所述的制剂，其中所述AI-抗体为brodalumab。8.如权利要求1所述的制剂，其中所述AI-抗体从肠壁中释放到血流中，以使达到Cmax的时间段短于所述AI-抗体的血管外注射剂量所达到Cmax的时间段。9.如权利要求8所述的制剂，其中所述AI-抗体从所述组织穿透构件释放的tmax是AI-抗体血管外注射剂量的tmax的约50％。10.如权利要求8所述的制剂，其中所述AI-抗体从所述组织穿透构件释放的tmax是AI-抗体血管外注射剂量的tmax的约10％。11.如权利要求8所述的制剂，其中所述制剂适合于插入到小肠壁中。12.如权利要求1所述的制剂，其中所述血管外注射为皮下注射或肌肉内注射。13.如权利要求1所述的制剂，其中所述制剂适合于以可吞服胶囊形式口服递送。14.如权利要求13所述的制剂，其中所述制剂适合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的递送装置，所述制剂在所述第一配置下被容纳在所述胶囊内，并且在所述第二配置下被推出所述胶囊并进入肠壁。15.如权利要求14所述的制剂，其中所述递送装置包括具有扩张状态和未扩张状态的至少一个可扩张球囊，并且所述第一配置是所述未扩张状态，而所述第二配置是所述扩张状态。16.如权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在肠壁内降解以将AI-抗体释放到血流中。17.如权利要求1所述的制剂，其中所述可生物降解材料包括PGLA、聚环氧乙烷、糖或麦芽糖。18.如权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包含至少一种药物赋形剂。19.如权利要求18所述的制剂，其中所述至少一种药物赋形剂包括粘结剂、防腐剂或崩解剂中的至少一种。20.如权利要求1所述的制剂，其中所述组织穿透构件包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在肠壁内降解以将AI-抗体释放到血流中。21.如权利要求20所述的制剂，其中所述可生物降解材料包括麦芽糖或PGLA或聚环氧乙烷。22.如权利要求1所述的制剂，其中所述组织穿透构件中AI-抗体的重量百分比包括约8％至12％。23.如权利要求1所述的制剂，其中所述组织穿透构件包括保持特征，用于在插入之后将所述组织穿透构件保持在肠壁内。24.如权利要求1所述的制剂，其中所述AI-抗体以成形区段形式包含在所述组织穿透构件中。25.如权利要求24所述的制剂，其中所述成形区段具有圆柱体或丸粒形状。26.如权利要求8所述的制剂，其中通过插入肠壁递送所述制剂所达到的Cmax远大于当口服递送所述制剂而不插入肠壁时所达到的Cmax。27.如权利要求26所述的制剂，其中通过插入肠壁递送所述制剂所达到的Cmax是当口服递送所述制剂而不插入肠壁时所达到的Cmax的至少约100倍。28.如权利要求1所述的制剂，其中所述制剂配置用于产生AI-抗体的长期释放。29.如权利要求28所述的制剂，其中所述制剂配置用于产生AI-抗体的长期释放，以便产生可选的t1/2。30.如权利要求29所述的制剂，其中所述t1/2为约40天。31.如权利要求1所述的制剂，其中所述制剂中AI-抗体的剂量在约1-5mg的范围内。32.如权利要求31所述的制剂，其中所述制剂中AI-抗体的剂量在约2-4mg的范围内。33.一种包含抗白细胞介素抗体(AI-抗体)的治疗制剂，所述制剂适合于在口服摄入后通过对所述制剂施加机械力而插入并保留在肠壁中，其中在插入后，通过在肠壁内的流体降解所述制剂以将所述AI-抗体从肠壁释放到血流中，以达到比不插入到肠壁中的口服摄入的AI-抗体的t1/2更大的t1/2，并且其中来自所述AI抗体释放的任何不良反应小于与肠胃外注射递送AI-抗体相关的不良反应。34.如权利要求33所述的制剂，其中插入到肠壁中的AI-抗体的t1/2是不插入到肠壁中的口服摄入的AI-抗体的t1/2的至少约10倍。35.一种包含固体形式的苏金单抗的治疗制剂，所述制剂成形为固体组织穿透构件，其被配置为在口服摄入后通过对所述组织穿透构件施加机械力而穿透并插入到肠壁中，其中在插入后，所述组织穿透构件保留在肠壁中，并将苏金单抗释放到血流中以减弱由白细胞介素-17分子诱发的患者体内的促炎性反应；并且其中来自所述苏金单抗释放的任何不良反应小于与肠胃外注射递送苏金单抗相关的不良反应。36.一种包含固体形式的brodalumab的治疗制剂，所述制剂成形为固体组织穿透构件，其被配置为在口服摄入后通过对所述组织穿透构件施加机械力而穿透并插入到肠壁中，其中在插入后，所述组织穿透构件保留在肠壁中，并将brodalumab释放到血流中以结合白细胞介素分子受体，从而减弱由白细胞介素-17分子诱发的患者体内的促炎性反应；并且其中来自所述brodalumab释放的任何不良反应小于与肠胃外注射递送brodalumab相关的不良反应。37.一种包含固体形式的艾克司单抗的治疗制剂，所述制剂成形为固体组织穿透构件，其被配置为在口服摄入后通过对所述组织穿透构件施加机械力而穿透并插入到肠壁中，其中在插入后，所述组织穿透构件保留在肠壁中，并将艾克司单抗释放到血流中以减弱由白细胞介素-17分子诱发的患者体内的促炎性反应；并且其中来自所述艾克司单抗释放的任何不良反应小于与肠胃外注射递送艾克司单抗相关的不良反应。38.一种用于治疗患有与白细胞介素17分子相关的疾病或病况的患者的方法，所述方法包括：提供一种固体抗白细胞介素17抗体(AI17-抗体)剂量，其被成形为组织穿透构件并被配置用于口服递送至所述患者的肠道；在口服摄入后通过对所述组织穿透构件施加机械力，将固体剂量AI17-抗体穿透到所述患者的肠壁中，使得所述组织穿透构件保留在肠壁中；以及将所述AI17-抗体从肠壁中的固体剂量AI17-抗体释放到所述患者的血流中，以治疗所述疾病或病况，并且其中来自所述AI17-抗体释放的任何不良反应小于与肠胃外注射递送AI-抗体相关的不良反应。39.如权利要求38所述的方法，其中所述肠胃外注射为肌肉内注射或皮下注射。40.如权利要求38所述的方法，其中所述制剂适合于以可吞服胶囊形式口服递送，所述方法进一步包括：吞服所述胶囊并使其到达小肠；以及将固体剂量的AI17-抗体穿透到小肠壁中，以响应于小肠内的条件。41.如权利要求40所述的方法，其中所述条件为pH。42.如权利要求40所述的方法，其中所述条件为约6.5的pH，使得所述固体剂量AI17-抗体穿透到小肠的十二指肠或空肠部分的壁中，并避免穿透到含有派尔集合淋巴结的回肠部分。43.如权利要求38所述的方法，其中所述疾病或病况是通过降低由白细胞介素17分子诱发的患者体内的生物效应来治疗的。44.如权利要求43所述的方法，其中所述生物效应选自促炎性反应；Th1调节；Th2调节；NK调节；嗜中性粒细胞调节；单核细胞-巨噬细胞谱系调节；嗜中性粒细胞调节；嗜酸性粒细胞调节；B-细胞调节；细胞因子调节和趋化因子调节。45.如权利要求38所述的方法，其中所述不良反应是注射部位反应、过敏性反应、过敏性休克、水肿、头痛、免疫原性反应、针对所述AI17-抗体的抗体的产生或所述AI1-抗体功效降低中的一项。46.如权利要求38所述的方法，其中与通过肠胃外注射递送所述AI17-抗体相比，患者对所述AI17-抗体的免...

【专利技术属性】
技术研发人员：米尔·伊姆兰，瑞德黑卡·科鲁波鲁，伊莱恩·托，米尔·哈什姆，
申请(专利权)人：因库博实验室有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US