一种氯化钾缓释微丸及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种氯化钾缓释微丸及其制备方法与应用。本发明专利技术提供了一种氯化钾缓释微丸，包含丸芯、氯化钾主药层、隔离层、缓释包衣层和色衣层。本发明专利技术制备的氯化钾缓释微丸在1小时释放量≤25％，4小时内的释放量≤70％，8小时内氯化钾缓释微丸的释放量≤85％。本发明专利技术使用缓释的包衣材料，通过准确控制氯化钾缓释微丸内的氯化钾缓释速度，药物释放平稳，取得预期的血药浓度，并能维持较长的作用时间，不存在突释现象，可避免对胃粘膜的刺激等不良反应。

A kind of potassium chloride sustained-release pellets and their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
一种氯化钾缓释微丸及其制备方法与应用
本专利技术涉及药物缓释控释制剂领域，具体涉及一种氯化钾缓释微丸及其制备方法与应用。
技术介绍
钾是细胞内的主要阳离子，其浓度为150～160mmol/L；而细胞外的主要阳离子是钠离子，钾浓度仅为3.5～5mmol/L。机体主要依靠细胞膜上的Na+-K+-ATP酶来维持细胞内的K+、Na+浓度差。正常的细胞内外钾离子浓度及浓度差与细胞的某些重要功能有着密切的关系，包括维持碳水化合物代谢、糖原储存、蛋白质代谢，细胞内渗透压和酸碱平衡，心肌兴奋性和传导性；维持骨骼肌正常张力和神经冲动传导，以及可使肠道、子宫和支气管平滑肌张力上升等。体内的酸碱平衡状态对钾代谢有影响，如酸中毒时H+进入细胞内，为了维持细胞的电位差，K+释出到细胞外，引起或加重高钾血症。而代谢紊乱也会影响酸碱平衡。人体血清钾(K+)浓度在3.5～5.5mmol/L，平均4.2mmol/L。通常血清钾<3.5mmol/L时称为低血钾。但是，血清钾降低，并不一定表示体内缺钾，只能表示细胞外液中钾的浓度降低，而全身缺钾时，血清钾不一定降低。故临床上应结合病史和临床表现分析判断。有多种原因会导致人体低血钾症。例如消化道梗阻、昏迷、手术后较长时间禁食的患者，如果给这些患者静脉内输入营养时没有同时补钾或补钾不够，就可导致缺钾和低钾血症。经胃肠道失钾是小儿失钾最重要的原因，常见于严重腹泻、呕吐等伴有大量消化液丧失的患者。而经肾失钾是成人失钾最重要的原因，引起肾排钾增多的常见因素有：利尿药的长期连续使用或用量过多；某些肾脏疾病；肾上腺皮质激素过多；远曲小管中不易重吸收的阴离子增多；镁缺失和碱中毒等。由上述情况可知，很多治疗方法或过程都能导致钾耗竭，也就是低血钾症。氯化钾是临床常用的电解质平衡调节药，临床疗效确切，广泛用于治疗和预防各种原因(进食不足、呕吐、严重腹泻、应用排钾利尿药或长期应用糖皮质刺激素和肾上腺皮质刺激素、失钾性肾病、Bartter综合症等)引起的低钾血症，亦可用于心、肾性水肿以及洋地黄等强心甙中毒引起的频发性、多源性早搏或快速心率失常等。成人每次0.5g～1g，每日2～4次，饭后服用，并按病情需要调整剂量.一般成人每日最大剂量为6g，对口服片剂出现胃肠道反应者可改用口服溶液，稀释于冷开水或饮料中内服。但是，众所周知氯化钾对胃肠道有刺激性，常常引起恶心、呕吐、腹部的不适和腹泻。大剂量时可能引起虚弱、软弱无力、精神混乱、低血压、眩晕、心脏传导阻滞，甚至引起死亡。当服用氯化钾时经常出现中毒的信号，因此对于普通制剂必须十分细心的给药，为了达到治疗目的，每天1-2g的氯化钾剂量常常需分2-6次服用，患者的顺应性很差。这就迫使人们去研制控释效果更佳的氯化钾缓释制剂，使钾离子能够以受控的方式释放，同时减少副作用。为了实现该目的，目前已经进行了一些尝试，例如：CN106176804A公开了一种氯化钾缓释片的制备方法，将氯化钾细粉和十六十八醇置混合机混匀，置烘箱加热，维持5分钟后降温制成颗粒，制得的颗粒加入硬脂酸镁置混合机中总和，检测颗粒含量并压片，调整压力使片芯硬度保持在2.5-8.5kg，最后片芯包糖衣得氯化钾缓释片。CN105769905A提供了一种新的氯化钾缓释片及其制备方法，所述氯化钾缓释片由以下重量百分比的组分制成：氯化钾1％～50％，固体脂质材料10％～50％，填充剂10％～40％，粘合剂5％～15％，润滑剂0.5％～2％，余量为润湿剂。本专利技术所述的氯化钾缓释片是运用固体脂质材料作为骨架缓释材料压片制备而成，可在12小时内均匀缓慢释放药物，克服了现有技术中缓释片制备工艺复杂的缺陷，其释药缓慢平稳，无突释现象，安全性高，同时工艺简单，成本低廉，便于工业化大生产，满足规模化生产需要。CN106466302A公开了一种口服氯化钾缓释片,包括含有有效剂量氯化钾的片芯和包覆于所述片芯的包衣，所述包衣为缓释包衣，其包括重量比为(1-9)：1的胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和乙基纤维素的混合物。所述的口服氯化钾缓释片包衣以膜扩散的方式释放氯化钾，从而实现氯化钾稳定的缓释。CN104873473A公开了一种氯化钾缓释片及其制备方法，该制剂其由胃溶缓释微丸、肠溶缓释微丸及其它药学上可接受的辅料直接压片而成，所述的胃溶缓释微丸由氯化钾、介孔碳、丙烯酸树脂Ⅳ及表面活性剂组成，所述的肠溶缓释微丸由氯化钾、介孔碳、丙烯酸树脂Ⅰ-Ⅲ及表面活性剂组成。本专利技术的缓释片具有药物释放平稳、释药稳定性好、不存在突释现象等优点。CN103006696B公开了一种氯化钾缓释片的制作方法，该氯化钾缓释片的制粒成分为：氯化钾、羟丙甲纤维素E(E5)、乳糖、羟丙甲纤维素(E15)以及微晶纤维素；其薄膜衣成分为：丙烯酸树脂(RS100)、丙烯酸树脂(RL100)、精细滑石粉、柠檬酸三乙酯(TEC)、95％乙醇；其糖衣成分为：蔗糖、明胶、滑石粉以及纯化水。本专利技术的优点为生产质量较佳的氯化钾缓释片。CN102961363A公开了一种氯化钾缓释胶囊，所述氯化钾缓释胶囊的内容物为缓释微丸，缓释微丸由重量百分比的原辅料氯化钾70～97％，成型材料0～10％，缓释材料2～20％，增塑剂0.5～5％和抗粘剂0～10％组成。CN102961363A工艺采用了挤压滚圆法，一次成丸收率低，通过干燥，过筛后要再次挤压，延长工艺的时间，需要多次反复挤压才能成为成品，这样不符合GMP要求。而且CN102961363A工艺,采用乙醇作溶剂，存在安全隐患，需要防暴设施，对于大气污染严重，需要有环保措施。国内已有氯化钾的缓释片上市，但由于氯化钾水溶性太好，现有缓释制剂常常难以较好地控制药物的释放，常有突释现象的发生，具有较大的潜在风险，如因突释导致胃肠道系统中局部高浓度的阳离子钾，引起胃肠道溃疡、出血和穿孔等症状。另外，现有的缓释片属于单个单元系统，当胃肠道梗阻、食道狭窄、憩室、肠张力缺乏时对胃肠道的刺激进一步增加，可加重病情。
技术实现思路
鉴于上述存在的问题，本专利技术的目的是提供一种专用于高标准控释和缓释的氯化钾缓释微丸，能准确控制氯化钾缓释微丸给药的时间和给药的频率，使氯化钾缓释微丸的用量发挥最佳效果，本专利技术所述的氯化钾缓释微丸，包含如下的成分：(1)丸芯；(2)氯化钾主药层；(3)隔离层；(4)缓释包衣层。其中，所述的丸芯含有淀粉、糖和粘合剂，其中淀粉占丸芯的5％-30％(m/m)，糖占丸芯的60％-90％(m/m)，粘合剂占丸芯5％-10％(m/m)；其中，所述的氯化钾主药层含有90％-99％氯化钾(m/m)和1％-10％粘合剂(m/m)，氯化钾通过粘合剂贴附在丸芯的表面形成主药层，其目标粒径为0.6-2mm；其中，所述的隔离层为选自1％-4％(m/m)的羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素溶液均匀分布在氯化钾主药层的表面，增重0.5％-1.5％形成隔离层；其中，所述的缓释包衣层为将含有30％-40％(m/m)包衣材料及20％-30％(m/m)纯化水的包衣溶液、20％-25％增塑剂(m/m)和10％-15％(m/m)抗黏剂的缓释包衣液均匀分布在已经包裹隔离层的氯化钾小丸中，增重2％-4％形成缓释包衣层，干燥后制成氯化钾缓释微丸。优选的，所述氯化钾小丸中的丸芯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氯化钾缓释微丸，包含如下的成分：(1)丸芯；(2)氯化钾主药层；(3)隔离层；(4)缓释包衣层；其中，所述的丸芯含有淀粉、糖和粘合剂，其中淀粉占丸芯的5％‑30％(m/m)，糖占丸芯的60％‑90％(m/m)，粘合剂占丸芯5％‑10％(m/m)；其中，所述的氯化钾主药层含有90％‑99％氯化钾(m/m)和1％‑10％粘合剂(m/m)，氯化钾通过粘合剂贴附在丸芯的表面形成主药层，其目标粒径为0.6‑2mm；其中，所述的隔离层为选自1％‑4％(m/m)的羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素溶液均匀分布在氯化钾主药层的表面，增重0.5％‑1.5％形成隔离层；其中，所述的缓释包衣层为将含有30％‑40％(m/m)包衣材料及20％‑30％(m/m)纯化水的包衣溶液、20％‑25％增塑剂(m/m)和10％‑15％(m/m)抗黏剂的缓释包衣液均匀分布在已经包裹隔离层的氯化钾小丸中，增重2％‑4％形成缓释包衣层，干燥后制成氯化钾缓释微丸。

【技术特征摘要】
1.一种氯化钾缓释微丸，包含如下的成分：(1)丸芯；(2)氯化钾主药层；(3)隔离层；(4)缓释包衣层；其中，所述的丸芯含有淀粉、糖和粘合剂，其中淀粉占丸芯的5％-30％(m/m)，糖占丸芯的60％-90％(m/m)，粘合剂占丸芯5％-10％(m/m)；其中，所述的氯化钾主药层含有90％-99％氯化钾(m/m)和1％-10％粘合剂(m/m)，氯化钾通过粘合剂贴附在丸芯的表面形成主药层，其目标粒径为0.6-2mm；其中，所述的隔离层为选自1％-4％(m/m)的羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素溶液均匀分布在氯化钾主药层的表面，增重0.5％-1.5％形成隔离层；其中，所述的缓释包衣层为将含有30％-40％(m/m)包衣材料及20％-30％(m/m)纯化水的包衣溶液、20％-25％增塑剂(m/m)和10％-15％(m/m)抗黏剂的缓释包衣液均匀分布在已经包裹隔离层的氯化钾小丸中，增重2％-4％形成缓释包衣层，干燥后制成氯化钾缓释微丸。2.根据权利要求1所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸中的丸芯中的糖选自蔗糖、果糖、麦芽糖、乳糖、甘露醇或山梨醇。3.根据权利要求1所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸主药层中粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或阿拉伯胶。4.根据权利要求1所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸的缓释包衣层中包衣材料选自聚甲基丙稀酸树脂乳胶液、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素醋酸纤维素酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸乙烯酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚乳酸和棕榈蜡中的任一种或其组合。5.根据权利要求1所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸的缓释包衣层中增塑剂选自柠檬酸三乙酯、枸橼酸三乙酯、乙酰柠檬酸酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、硬脂酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、丁二酸二乙酯、油酸、精馏椰子油和丙二醇中的任一种或其组合。6.根据权利要求1所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸的缓释包衣层中抗黏剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁、乳糖、甘露醇、聚维酮、羟丙甲纤维素和单硬脂酸甘油酯中的任一种或其组合。7.根据权利要求1-6任一项所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述的氯化钾缓释微丸包含色衣层。8.一种氯化钾缓释微丸，包含如下的成分：(1)丸芯：其中丸芯含有5％-30％(m/m)淀粉、60％-90％(m/m)蔗糖，5％-10％(m/m)糊精丸芯，直径为0.2-0.4mm；(2)氯化钾主药层：含有97-99％氯化钾(m/m)和1％-3％粘合剂聚乙烯吡咯烷酮(m/m)，氯化钾通过粘合剂聚乙烯吡咯烷酮贴附在丸芯的表面形成主药层，粒径为0.8-1.4mm；(3)隔离层：把氯化钾小丸置于流化床内喷入2％-3％羟丙基纤维素的水溶液，增重0.5％-1.5％形成隔离层；(4)缓释包衣层：将隔离层氯化钾小丸置于流化床内，将含有30％-40％的聚甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯利萍，
申请(专利权)人：杭州高成生物营养技术有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33