新的苦参碱类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一类新的苦参碱类化合物及其盐类，属于医药技术领域，该苦参碱类化合物具有以下化学结构通式

New matrine compounds and their preparation methods and Applications

The present invention relates to a new class of matrine compounds and their salts, which belong to the field of medical technology. The compound of the Matrine has the general formula of chemical structure.

【技术实现步骤摘要】
新的苦参碱类化合物及其制备方法与应用
本专利技术涉及医药
，具体地说，是一类新的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，以及制备方法，以及化合物抗肿瘤活性，可用于治疗肝癌等相关癌症的药物。
技术介绍
苦参又名苦参草、地槐、牛参、苦豆根等，为豆科槐属植物(SophoraflavescensAit.)的干燥根，是一味具有悠久历史的传统中药，广泛分布于我国各地(丁景和.药用植物学.上海:上海科学技术出版社,1990:149.)。苦参的药用价值与其含有的生物碱种类有着密不可分的关系。近年来医药学界对苦参中生物碱的提取、分离、药理作用等方面进行了大量的研究，取得了一定的研究成果。苦参碱(Matrine)是苦参生物碱的代表，为一种苦豆子生物碱，苦参碱属于喹诺里西啶类衍生物，具有广泛的药理学作用，如抗炎、抗病毒、抗风湿、抗肝纤维化、抗肿瘤、抗菌、抗过敏、抗寄生虫、抗心律失常、消肿利尿、免疫及生物反应调节作用等(蒋合众，苦参碱及氧化苦参碱药理作用和制备方法研究进展，实用中西医结合临床，2007，7(1)：89)。苦参碱对多种肿瘤有抑制效果，具有多种抗癌作用，如抗肝癌、抗肺癌、抗胃癌、抗乳腺癌、抗鼻咽癌、抗白细胞癌等(肖硕.苦参碱多种抗癌功效研究进展.实用医学杂志,2010,26(24):4605-4606.)。苦参碱对肿瘤细胞具有直接的杀伤作用，同时还可以诱导肿瘤细胞凋亡，而且苦参碱几乎不影响正常细胞的生命进程，甚至能提高血液中的白细胞数，促进机体免疫功能的提高(于喜水,孙文萍,朱飞，等.苦参的传统应用与新药开发.黑龙江医药,1995,8(1):314-316.许相儒,蒋纪恺.苦参及其生物碱抗肿瘤活性研究进展.中国中西医结合杂志,1998,18(5):314-316.)。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一类苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类。本专利技术的第二个目的是，提供一类苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类的制备方法。本专利技术的第三个目的是，提供一类苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类的应用。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：一类苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，其结构通式为：R：选自氢，烷基，卤素，氰基，硝基，烷氧基，卤代烷基，可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代；其中，烷基为1-4个碳原子的烷基；卤素选自F、Cl、Br、I；烷氧基选自甲氧基，乙氧基，叔丁基氧基；卤代烷基选自三氟甲基，一氯甲基，二氯甲基，三氯甲基。药学上可接受的盐类是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐等。为实现上述第二个目的，本专利技术采取的技术方案是：一种苦参碱类化合物的制备方法，所述的制备方法为：化合物(I)与取代苯硫酚和三乙胺在无水二氯甲烷中，室温氩气保护下发生迈克尔加成反应得到化合物(II)。其药学上可接受的盐类的合成是在上述反应的基础上，进一步作如下反应：化合物(II)与酸反应得到其相应的盐(III)，HA为盐酸、硫酸、硫酸氢、氢溴酸、草酸、柠檬酸或甲磺酸。为实现上述第三个目的，本专利技术采取的技术方案是：所述的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类在制备抗肝癌药物中的应用。本专利技术合成的部分优选化合物的化学结构、产率、核磁和质谱数据如表1所示。表1部分优选化合物的结构、产率、质谱、核磁和分子式本专利技术优点在于：本专利技术首次合成了以上化合物，本专利技术的化合物具有较好的人肝癌细胞体外抑制活性，此外，本专利技术化合物还具有毒性低等优点。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术提供的具体实施方式作详细说明。实施例1：13-(2’-溴苯硫醚)苦参碱(表中化合物1)的制备称取槐果碱0.246g(1mmol)、邻溴苯硫酚0.378g(2mmol)加入25mL圆底烧瓶中，氩气保护下加入干燥二氯甲烷10mL溶解，室温下磁力搅拌，缓慢滴加三乙胺0.5mL，滴加完毕后继续反应，TLC检测反应进程(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，约5h反应完全。反应液硅藻土过滤后，减压浓缩除去溶剂，得到粗品用薄层硅胶柱纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，得到淡黄色固体0.369g，收率85％。实施例2：13-(3’-溴苯硫醚)苦参碱(表中化合物7)的制备称取槐果碱0.246g(1mmol)、间溴苯硫酚0.378g(2mmol)加入25mL圆底烧瓶中，氩气保护下加入干燥二氯甲烷10mL溶解，室温下磁力搅拌，缓慢滴加三乙胺0.5mL，滴加完毕后继续反应，TLC检测反应进程(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，约5h反应完全。反应液硅藻土过滤后，减压浓缩除去溶剂，得到粗品用薄层硅胶柱纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，得到淡黄色固体0.343g，收率79％。实施例3：13-(4’-溴苯硫醚)苦参碱(表中化合物12)的制备称取槐果碱0.246g(1mmol)、对溴苯硫酚0.378g(2mmol)加入25mL圆底烧瓶中，氩气保护下加入干燥二氯甲烷10mL溶解，室温下磁力搅拌，缓慢滴加三乙胺0.5mL，滴加完毕后继续反应，TLC检测反应进程(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，约5h反应完全。反应液硅藻土过滤后，减压浓缩除去溶剂，得到粗品用薄层硅胶柱纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，得到淡黄色固体0.330g，收率76％。实施例4：13-(4’-叔丁基苯硫醚)苦参碱(表中化合物13)的制备称取槐果碱0.246g(1mmol)、对叔丁基苯硫酚0.332g(2mmol)加入25mL圆底烧瓶中，氩气保护下加入干燥二氯甲烷10mL溶解，室温下磁力搅拌，缓慢滴加三乙胺0.5mL，滴加完毕后继续反应，TLC检测反应进程(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，约5h反应完全。反应液硅藻土过滤后，减压浓缩除去溶剂，得到粗品用薄层硅胶柱纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，得到淡黄色固体0.33g，收率80％。实施例5：13-(4’-三氟甲基苯硫醚)苦参碱(表中化合物14)的制备称取槐果碱0.246g(1mmol)、对三氟甲基苯硫酚0.356g(2mmol)加入25mL圆底烧瓶中，氩气保护下加入干燥二氯甲烷10mL溶解，室温下磁力搅拌，缓慢滴加三乙胺0.5mL，滴加完毕后继续反应，TLC检测反应进程(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，约5h反应完全。反应液硅藻土过滤后，减压浓缩除去溶剂，得到粗品用薄层硅胶柱纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，得到淡黄色固体0.369g，收率87％。实施例6：13-(2’,4’-二氟苯硫醚)苦参碱(表中化合物22)的制备称取槐果碱0.246g(1mmol)、2’,4’-二氟苯硫酚0.292g(2mmol)加入25mL圆底烧瓶中，氩气保护下加入干燥二氯甲烷10mL溶解，室温下磁力搅拌，缓慢滴加三乙胺0.5mL，滴加完毕后继续反应，TLC检测反应进程(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，约5h反应完全。反应液硅藻土过滤后，减压浓缩除去溶剂，得到粗品用薄层硅胶柱纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，得到淡黄色固体0.298g，收率76％。实施例7：13-(2’,4’-二氟苯硫醚)苦参碱盐酸盐(表中化合物22的盐酸盐)的制备取上述制备的化合物22100mg(0.26mmol)，用5mLCH2Cl2溶解，慢慢滴加浓盐酸1mL,滴加完毕后室温反应4h，反应完毕后浓缩，过滤，异丙醇重结晶得白色晶体50mg，收率45本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，其特征在于，其结构如通式所示：

【技术特征摘要】
1.一类苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，其特征在于，其结构如通式所示：通式中R选自氢，烷基，卤素，氰基，硝基，烷氧基，卤代烷基，可位于苯环的邻、间、对位，是单取代或多取代。2.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，其特征在于，烷基为1-4个碳原子的烷基；卤素选自F、Cl、Br、I；烷氧基选自甲氧基，乙氧基，叔丁基氧基；卤代烷基选自三氟甲基，一氯甲基，二氯甲基，三氯甲基。3.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，其特征在于，R选自1-4个碳原子的烷基、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基、三氟甲基。4.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，其特征在于，R为单取代或双取代。5.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，其特征在于，所述的化合物为：6....

【专利技术属性】
技术研发人员：郑璇，柴晓云，吴秋业，赵庆杰，付奔，
申请(专利权)人：上海长海医院，
类型：发明
国别省市：上海,31