降解时间可控、断裂伸长率可调的医用可降解聚氨酯制造技术

本发明专利技术提供一种降解时间可控、断裂伸长率可调的医用可降解聚氨酯、制备方法及其应用，通过调整聚氨酯合成过程中各组分的比例以及选择不同的扩链剂，可以在很大范围内控制PU的性能，例如PU的降解时间、断裂伸长率、强度、润滑性以及亲疏水性等，可以根据再生医学以及植入体内的医疗器械的需要，选择不同性能的医用可降解聚氨酯。

Medical degradable polyurethane with controllable degradation time and adjustable elongation at break

The invention provides a medical controllable degradation time, elongation and adjustable degradation of polyurethane, preparation method and application thereof, by observing the adjustment in the process of synthesis of polyurethane and the ratio of different chain extender can control PU performance in a wide range, such as the degradation time, elongation and strength of PU, lubrication and hydrophobicity, according to regenerative medicine and medical devices need to be implanted in the body, the medical selection of different properties of the biodegradable polyurethane.

【技术实现步骤摘要】
降解时间可控、断裂伸长率可调的医用可降解聚氨酯
本专利技术属于可降解生物材料领域，具体涉及一种降解时间可控、断裂伸长率可调的医用可降解聚氨酯、制备方法及其应用，通过调整聚氨酯合成过程中各组分的比例以及选择不同的扩链剂，可以在很大范围内控制PU的弹性和降解时间，可应用于需要不同软硬程度的生物可相容的介入植入人体各种医疗用产品。
技术介绍
聚氨酯(PU)全称为聚氨基甲酸酯，是主链上含有氨基甲酸酯(-NHC00-)基团的大分子化合物的统称，它是由有机二异氰酸酯或多异氰酸酯与二羟基或多羟基化合物加聚而成。典型的PU化学结构所示，该聚合物主链是由玻璃化温度低于室温的柔性链段(软段)和玻璃化温度高于室温的刚性链段(硬段)嵌段而成。一般来说，用聚醚或聚酯二元醇来合成，构成聚合物的软段，该链段玻璃化温度低，极性弱，它构成材料的连续相，赋予PU弹性并控制着PU的耐低温性、耐溶剂性和耐候性等；而二异氰酸酯与扩链剂反应生成的链段为硬段，一般构成的硬段链玻璃化温度高，极性强，硬段中存在的-CO-NH-官能团，使分子链间形成大量的氢键，相互作用力强，以结晶态存在，控制着PU的强度和耐热性等性能。PU的硬段和软段在极性上的差异以及硬段本身的结晶导致它们在热力学上的不相容，而具有自发分离的倾向，所以硬段容易聚集在一起形成微区，分散在软段形成的连续相中，形成微相分离结构。这种材料的优势在于可以通过设计不同的软、硬段的结构、长度与分布、相对比例以及改变相对分子质量等，在很大范围内改变PU的性能，例如PU的弹性、模量、强度、断裂伸长率、耐磨性、润滑性、亲疏水性、生物相容性以及生物稳定性等。可降级聚氨酯微球表面结构与生物膜相似，这种链结构使得聚氨酯具有一定的生物降解性，是一种非常有前途的再生医学及人体可植入医用材料。为得到适合不同组织或植入器械的需要，制备软硬适中，降解时间可控的聚氨酯成了本领域的技术难题。国内外多篇文献研究报道了聚氨酯材料具有良好的机械性能、生物相容性、血液相容性和易加工等特点，在药物缓释载体、医用外科用材料、组织工程支架等领域，是非常有前景的可降解医用材料，是一种优良的复合支架的成分。国内外很多文献都公开了制备可降聚氨酯的方案，比如以1,6-六亚甲基二异氰酸酯(HDI)为硬段、聚碳酸酯二元醇(PCDL)为软段、赖氨酸乙酯盐酸盐(Lys-OEt)作为扩链剂合成的聚氨酯；以L-赖氨酸为原料,将L-赖氨酸上羧基转化为酯基，在催化剂作用下合成L-赖氨酸二异氰酸酯(LDI)分别与不同分子量的聚乙二醇(PEG)或对羟乙基哌嗪(HEP)进行共聚得到的聚氨酯；将分子量为2000的聚(ε-己内酯)二元醇(PCL)与LDI反应生成预聚物，再与扩链剂1,4-丁二醇(BDO)反应合成聚氨酯(PU)等比较典型的专利文献200580014001.0公开了一种用一步法来制备的可降解聚氨酯，其中一步法是将低聚物多元醇、多异氰酸酯、扩链剂以及其他助剂等原料一次混合、浇注、反应成型的方法，主要用于生成低模量的聚氨酯弹性体，且反应产物很难控制，得到产物的分子量很宽；一般工业生产高性能聚氨酯多用二步法，先采用聚酯或者聚醚多元醇先和二异氰酸酯反应生成预聚体，再用二醇或者二胺扩链生成聚氨酯，得到的弹性体分子结构排列规整，力学性能更好，重复性好，产物性能很容易控制，为此，本专利技术为制备断裂伸长率可控的高性能的聚氨酯，采用了二步法来制备。可降解支架包括高分子材料支架和可降解金属支架，其中可降解高分子材料包括：PLLA、PLA、PGA、PDO以及PCL，其中PLLA具有较好的刚性、柔韧性、耐稳定性和耐热性，已经成功应用于金属支架的涂层材料以及自身制备成支架；可降解金属支架材料有镁合金和铁合金材料，其中镁合金材料以其优异的加工性能，逐渐成为可降解支架研究的主流。由于镁合金材料降解过程产生的碱性环境和氢气，限制了大量使用；由于血管、气管和尿道等不同部位的组织器官对组织工程用生物材料的性能要求不同，因此获得一系列具有不同力学性能、降解性能以及可加工性能等的生物材料至关重要，由于单一材料存在的力学性能以及降解产生的酸碱环境造成体内无菌性炎症等问题，为此，寻找合适的复合高分子材料，采用更好的支架设计工艺，复合支架具有更好的临床应用价值。所有公开文献中的可降解聚氨酯制备方法中，得到聚氨酯的硬段都存在降解速度缓慢的问题，造成聚氨酯在体内完全消失需要很长的时间，大大限制了其在再生医学中的使用，为能解决这个技术难题，制备出降解时间可控制的聚氨酯，我们团队经过多年的研究，设计了具有降解位点的氨基酸二胺扩链剂，成功合成了不同组织器官所需要的各种可降解聚氨酯并实现了批量生产，使可降解聚氨酯用于医疗相关产品开发成为可能。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种降解时间可控、断裂伸长率可调的医用可降解聚氨酯、制备方法及其应用，通过调整聚氨酯合成过程中各组分的比例以及选择不同的扩链剂，可以在很大范围内控制PU的弹性和降解时间。为解决上述技术问题，本专利技术的实施例提供一种降解时间可控、断裂伸长率可调的医用可降解聚氨酯，采用二硫苏糖醇、二元醇、带两个氨基的氨基酸、衍生物及其盐及一分子二元醇与两分子氨基酸以两个酯键相连的氨基酸类二元胺中的一种做扩链剂，其中氨基酸类二元胺作扩链剂典型结构式如下：其中，P为二元醇，X为2-20的数字；m和n为常用20种氨基酸的一种。其中，所述的降解时间可控、断裂伸长率可调的医用可降解聚氨酯，软段可以是GA、LA、PDO（对二氧环己酮）、CL以及PEG（200-2000）中的一种或两种组合的聚合物，硬段选自二异氰酸酯，具体选自：1，6-六亚甲基二异氰酸酯（HDI）、异氟尔酮二异氰酸酯（IPDI）、赖氨酸甲酯二异氰酸酯（LDI）、赖氨酸乙酯二异氰酸酯（LDI）、顺式-环己烷二异氰酸酯、反式-环己烷二异氰酸酯、1，4-丁烷二异氰酸酯、丁烷二异氰酸酯、1，2-乙烷二异氰酸酯、1，3-丙烷二异氰酸酯、4，4’-亚甲基-双(环己基异氰酸酯)、异佛尔酮二异氰酸酯、2，4，4-三甲基1，6-己烷二异氰酸酯中的一种或两种；扩链剂采用二硫苏糖醇、二元醇、带两个氨基的氨基酸、衍生物及其盐及一分子二元醇与两分子氨基酸以两个酯键相连的氨基酸类二元胺中的一种，所述氨基酸类二元胺作扩链剂典型结构式如下：其中P为二元醇，X为2-20的数字，优选2-10；二元醇具体选自乙二醇、二甘醇、四甘醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1,5-戊二醇、1，6-己二醇、1，7-庚二醇、1，8-辛二醇、1，9-壬二醇、1，10-癸二醇中的一种或两种；m和n为常用20种氨基酸的一种，其中m和n可以相同也可以不同。比如：两分子苯丙氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，具体如下：比如：两分子甘氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，具体如下：类似的举例如：两分子丙氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，一分子丙氨酸与一分子缬氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，两分子亮氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种降解时间可控、断裂伸长率可调的医用可降解聚氨酯，其特征在于，采用二硫苏糖醇、二元醇、带两个氨基的氨基酸、衍生物及其盐及一分子二元醇与两分子氨基酸以两个酯键相连的氨基酸类二元胺中的一种做扩链剂，其中，氨基酸类二元胺作扩链剂的结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种降解时间可控、断裂伸长率可调的医用可降解聚氨酯，其特征在于，采用二硫苏糖醇、二元醇、带两个氨基的氨基酸、衍生物及其盐及一分子二元醇与两分子氨基酸以两个酯键相连的氨基酸类二元胺中的一种做扩链剂，其中，氨基酸类二元胺作扩链剂的结构式如下：，其中，P为二元醇，X为2-20的数字，m和n为常用20种氨基酸的一种。2.根据权利要求1所述的降解时间可控、断裂伸长率可调的医用可降解聚氨酯，其特征在于，软段是GA、LA、PDO、CL以及PEG中的一种或两种组合的聚合物，硬段选自二异氰酸酯，硬段具体选自：1，6-六亚甲基二异氰酸酯、异氟尔酮二异氰酸酯、赖氨酸甲酯二异氰酸酯、赖氨酸乙酯二异氰酸酯、顺式-环己烷二异氰酸酯、反式-环己烷二异氰酸酯、1，4-丁烷二异氰酸酯、丁烷二异氰酸酯、1，2-乙烷二异氰酸酯、1，3-丙烷二异氰酸酯、4，4’-亚甲基-双(环己基异氰酸酯)、异佛尔酮二异氰酸酯、2，4，4-三甲基1，6-己烷二异氰酸酯中的一种或两种；所述二元醇具体选自乙二醇、二甘醇、四甘醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1,5-戊二醇、1，6-己二醇、1，7-庚二醇、1，8-辛二醇、1，9-壬二醇、1，10-癸二醇中的一种或两种。3.一种降解时间可控、断裂伸长率可调的医用可降解聚氨酯的制备方法，其特征在于，为控制聚氨酯的断裂伸长率，采用二步法进行制备，具体制备方法如下：（1）多种降解时间和物理性能的可降解聚氨酯的合成软段选自GA、LA、PDO、CL以及PEG中的一种或两种的聚合物，硬段选自二异氰酸酯中的一种，优选LDI、IPDI、HDI或1，3-丙烷二异氰酸酯中的一种，扩链剂选择氨基酸类二胺，合成方案如下：将软段化合物或组合物和催化剂按投料量置于真空反应瓶中，放入70-140℃的油浴锅中反应4-24h得到线型的聚合物，再称取适当比例的二异氰酸酯反应0.5-12h，用适当溶剂溶解或直接加入氨基酸类二胺扩链接，抽真空并密封瓶口，放入0-120℃的油浴锅中反应2-12h，得到最终产物，（2）以氨基酸为扩链剂的可降解聚氨酯的合成软段选自GA、LA、PDO、CL以及PEG中的一种或两种的聚合物，硬段选自二异氰酸酯中的一种，优选LDI、IPDI、HDI或1，3-丙烷二异氰酸酯中的一种，扩链剂选自带二个氨基的氨基酸、衍生物及其盐，具体包括氨基酸盐酸盐，如赖氨酸甲酯二盐酸盐，赖氨酸乙酯二盐酸盐，胱氨酸甲酯二盐酸盐，胱氨酸乙酯二盐酸盐，鸟氨酸甲酯二盐酸盐、鸟氨酸乙酯二盐酸盐中的一种，合成方案如下：将软段化合物或化合物组合，具体指PDO、PEG或单体CL，LA，GA和催化剂按投料量置于真空反应瓶中，放入70-140℃的油浴锅中反应4-24h得到线型的聚合物，加入二异氰酸酯反应0.5-12h，用适量溶剂溶解或直接加入适当比例的氨基酸类扩链剂和三乙胺，抽真空并密封瓶口，放入50-150℃的油浴锅中继续反应2-24h，得到最终产物；（3）软段选自PPDO、PDO和GA或者PDO和CL共聚物的可降解聚氨酯：软段选自PPDO、PDO和GA或者CL和PDO中的一种或两种组合，硬段选自异氰酸酯中的一种，优选LDI、IPDI、HDI或1，3-丙烷二异氰酸酯中的一种，扩链剂选择1、3-丙二醇，合成方案如下：将无水PPDO、PDO和GA或者CL和PDO和催化剂按比例置于真空反应瓶中，放入120-160℃的油浴锅中反应4-24h得到线型的聚合物，加入适当比例的L-赖氨酸二异氰酸酯反应0.5-12h,用适当溶剂溶解或直接加入1、3-丙二醇，放入真空反应瓶中，抽真空并密封瓶口，放入50-150℃的油浴锅中反应2-24h，得到最终产物；所述催化剂选自辛酸亚锡、有机锌或有机铋盐中的一种，用量为总投料量的0.001-10wt％；所述有机溶剂选自高沸点溶剂，具体包括脂肪醇、DMSO、DMF、1、4-二氧六环、正丁醇、异丁醇、二甲苯和甲苯中的一种；制得的可降解聚氨酯断裂伸长率根据软硬段组分不同，在100%-700%的范围内可调。4.根据权利要求3所述的降解时间可控、断裂伸长率可调的医用可降解聚氨酯的制备方法，其特征在于，所述扩链剂选自赖氨酸三异氰酸酯或DTT，以形成网状的交联结构，所述聚氨酯组合物的断裂伸长率高于300MPa，断裂伸长率在30％～700％范围内，反应选自如下方式之一：（1）将权利要求3中二步法制备的可降解聚氨酯，在第二步扩链的过程中加入二硫苏糖醇或赖氨酸三异氰酸酯，在水分含量小于10ppm的双螺杆挤出机中反应20分钟，搅拌聚合挤出，得到具有...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：圆容生物医药无锡有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32