一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法。本发明专利技术中，以中间体化合物II为起始物料，将其逐步转化为锂试剂化合物III，醛基化合物IV，随后与羟胺反应生成肟化合物V，肟基团脱水得到氰基I‑A，再通过上保护，得到目标化合物I。与已有报道相比较，该路线有效的避免了剧毒物质氰化钠、氢氰酸的使用，且整条路线中的反应常见，条件温和，收率较好。更利于中间体I的大规模工业化生产。

A preparation method of atorvastatin calcium intermediates

The invention belongs to the field of drug chemical technology, and specifically relates to a preparation method of the atorvastatin calcium intermediate. In the invention, the intermediate compound II as the starting material, it gradually transformed into the lithium reagent compound III, aldehyde compounds IV, then reacted with hydroxylamine to form oxime compounds V, oxime group obtained by dehydration of cyano I A, through protection, to get the target compound I. Compared with previous reports, this route can effectively avoid the use of toxic substance hydrocyanic acid, sodium cyanide, and the entire route in response to common, mild conditions and good yields. It is more beneficial to the large-scale industrial production of intermediate I.

【技术实现步骤摘要】
一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法
本专利技术涉及药物化学
，具体涉及一种阿托伐他汀钙关键中间体I(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法。
技术介绍
阿托伐他汀钙(AtorvastatinCalcium)，由辉瑞公司研制，1996年12月17日首先经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗高胆固醇血症。中间体I(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯是制备阿托伐他汀钙的关键中间体。综合文献报道，中间体I的制备包括以环氧氯丙烷为起始原料的布莱斯缩合法，以双乙烯酮为原料的双酮酶法，以乙醛、氯代乙醛为原料的醛缩酶法等。下述反应为以上三种制备路线中共有的关键步骤。上述反应，目前有以下三篇报道：1999年，国际专利WO9957109，最早报道了该转化反应：根据氰基取代与丙酮叉保护的先后顺序，报道了以上两种路线。路线一中，未经保护的底物首先经过氰基取代，再经丙酮叉保护。氰基取代步骤收率81％。路线二中，氰基取代步骤收率仅有11％，且需要在100℃下搅拌反应30小时。2010年，国内专利CN101805279中报道的路线如下：报道中指出，X为卤素或者磺酸酯等离去基团，实施例中报道了对氯磺酸酯为离去基团时，氰基取代的收率较好，为92％。卤素为离去基团时的收率并未报道。2014年，国内专利CN105567655A中报道了脱卤酶用于该转化反应：报道中指出，在脱卤酶的作用下，使用氢氰酸或者氰酸盐为氰基化试剂，进行取代反应，反应5h，收率89％。综上，报道一中，保护后的底物氰基取代收率仅有11％。且无论是何种路线，均使用到了氰酸盐、氢氰酸等剧毒物，对人体危害极大，对环境污染严重。又鉴于阿托伐他汀钙于心血管疾病中极好的疗效，较大的市场份额，因此开发一种可避免氰化钠的使用，更利于工业化生产的，制备中间体I的新方法是十分必要的。
技术实现思路
为了解决上述技术中存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种避免使用氰化钠等剧毒物，更适用于工业化大规模生产中间体I(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法。本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，该制备方法的反应路线如下：上述化合物I的制备方法具体包括以下步骤：第一步反应：在惰性环境以及催化剂的作用下，化合物II与金属锂试剂进行反应，得到化合物III。在一些技术方案中：第一步反应中所述的催化剂为碘化钠或者碘化钾；反应所用的溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；惰性环境由氮气或者氩气提供。在一些优选的技术方案中：反应所用的溶剂为乙醚或四氢呋喃，反应温度为-10～30℃。第二步反应：在惰性环境中，所述的化合物III与N,N-二甲基甲酰胺进行反应，得到化合物IV。在一些具体的技术方案中：在惰性环境中，向N,N-二甲基甲酰胺的有机溶液中滴加化合物III进行反应，反应完成后，淬灭，萃取，干燥，浓缩，得到对应的化合物IV。在一些技术方案中：第二步反应所用的溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；惰性环境由氮气或者氩气提供，反应的温度为-80～100℃。在一些优选的技术方案中：反应所用的溶剂为乙醚或四氢呋喃，反应的温度为-20～45℃。第三步反应：在碱性条件下，所述的化合物IV与盐酸羟胺进行反应，得到对应的化合物V。在一些具体的技术方案中：碱性条件下，在化合物IV的有机溶剂中分批加入盐酸羟胺进行反应，反应完成后，萃取，干燥，浓缩，得到对应的化合物V。在一些技术方案中：提供碱性条件的物质为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，醋酸钠，N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三正胺、苯胺、N-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物；反应温度为-20～60℃；反应所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、水、正丁醇、异丙醇中的一种或两种以上任意比例的混合物。在一些优选的技术方案中：提供碱性条件的物质为吡啶、碳酸钠或氢氧化钠；反应所用的有机溶剂为甲醇、乙醇或水；反应的温度为0～40℃。第四步反应：所述的化合物V在脱水剂的作用下，脱水生成化合物I-A。在一些具体的技术方案中：化合物V溶于有机溶剂，在脱水剂的作用下，脱水生成化合物I-A。在一些技术方案中：所述的有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述的脱水剂为四氯化钛、二氯亚砜、氯甲磺酸、三氯氧磷、醋酸酐、三氟甲磺酸酐、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、三氯化磷、三苯基磷、氢氧化钾，氢氧化钠中的一种或两种以上任意比例的混合物。在一些优选的技术方案中：所述的有机溶剂为二氯甲烷，乙腈；所述的脱水剂为醋酸酐或二氯亚砜或三氯氧膦。第五步反应：在催化剂的作用下，化合物I-A与2,2-二甲氧基丙烷反应，得到目标产物中间体I。在一些具体的技术方案中：化合物I-A溶于有机溶剂，在催化剂的作用下，与2,2-二甲氧基丙烷保护基反应，反应结束后得到化合物I。在一些的技术方案中：所述的催化剂为对甲基苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸，硫酸，盐酸中的一种或者两种以上任意比例的混合物；所述的溶剂为苯，二甲苯，丙酮，环己烷、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环中的一种或者两种以上任意比例的混合物。在一些优选的技术方案中：所述的催化剂为对甲基苯磺酸或三氟甲磺酸或甲磺酸；所述的有机溶剂为丙酮，反应温度为0～40℃。本专利技术的有益效果：(1)本专利技术中，由中间体II转化为肟化合物，利用肟脱水制备中间体I的合成路线为首次报道。路线中将中间体I中的氯原子，逐步转化为锂试剂，醛基团，醛肟基团，随后脱水成氰基。(2)与已有报道相比较，该路线有效的避免了剧毒物质氰酸盐、氢氰酸的使用，且整条路线中的反应常见，条件温和，收率较好。更利于中间体I的大规模工业化生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步说明，但本专利技术的保护范围不限于此：实施例1：在惰性环境下，冰浴，向锂粒(0.139g，0.02mol)中加入40mL四氢呋喃，搅拌，加入碘化钠(0.015g，0.1mmol)，缓慢滴加化合物II(2.79g，0.01mol)的四氢呋喃溶液10mL，缓慢升至室温，继续反应3个小时。反应完成后，得到化合物III所示的四氢呋喃溶液。该溶液继续储存于惰性环境中，用于下一步反应。在惰性环境下，向N,N-二甲基甲酰胺(0.73g，0.01mol)中加入10mL四氢呋喃，冰浴，搅拌下，缓慢加入化合物III所示的四氢呋喃溶液。缓慢升至室温，继续反应2个小时，反应结束后，旋蒸去溶剂，乙醚萃取，水洗，合并有机相，干燥，旋蒸去溶剂，得到化合物IV。产物表征数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.95(t,J＝12.4Hz,1H),4.43(p,J＝13.5Hz,1H),4.02(tt,J＝13.4,11.2Hz,1H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：

【技术特征摘要】
1.一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括以下步骤：1)在惰性环境以及催化剂的作用下，化合物II与金属锂试剂进行反应，得到化合物III；2)在惰性环境中，所述的化合物III与N,N-二甲基甲酰胺进行反应，得到化合物IV；3)在碱性条件下，所述的化合物IV与盐酸羟胺进行反应，得到化合物V；4)所述的化合物V在脱水剂的作用下，脱水反应生成化合物I-A；5)在催化剂的作用下，化合物I-A与2,2-二甲氧基丙烷反应，得到目标产物中间体I。3.据权利要求2所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述的催化剂为碘化钠或碘化钾。4.据权利要求2所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：步骤1)和步骤2)中反应所用的溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯和二甲苯中的至少一种。5.据权利要求2所述的阿托伐他汀钙中间...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈本顺，
申请(专利权)人：江苏欧信制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32