一种聚苹果酸及结晶度高的聚苹果酸苄基酯的制备及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种聚苹果酸及结晶度高的聚苹果酸苄基酯的制备及应用，属于高分子合成技术领域。是以L‑苹果酸为原料合成结晶度高、分子内部排列更加规整的β‑聚苹果酸苄基酯，聚合物硬度和强度都增加，再以结晶度高的β‑聚苹果酸苄基酯合成β‑聚苹果酸，同时也大大提高了聚苹果酸的合成产率。聚苹果酸及其衍生物具有良好的生物相容性和生物降解性，以L‑苹果酸为原料合成结晶化的聚苹果酸苄基酯未曾被报道，基于材料的特殊性能，有望成为一种新型的具有良好应用潜质的生物材料，在包装材料、体内修复材料等方面具有良好的应用前景，如可用在牙齿、骨修复植入材料及一次性餐具等方面。

Preparation and application of polymalic acid and high crystallinity of poly (benzyl malate) benzyl ester

The invention discloses the preparation and application of polymalic acid and high crystallinity poly (benzyl malate) benzyl ester, which belongs to the field of polymer synthesis technology. L is the malic acid was synthesized with high crystallinity, molecular arrangement is more regular beta polymalic acid benzyl ester, the hardness and strength of polymer increased with high crystallinity beta polymalic acid benzyl ester synthesis beta polymalic acid, but also greatly improve the yield of the synthesis of poly malic acid the. Poly malic acid and its derivatives have good biocompatibility and biodegradability of organisms with L malic acid was synthesized from crystallization of poly malic acid benzyl ester has not been reported, based on the special properties of materials, is expected to become a new type of good application potential of biological material, has good application prospect in packaging the body materials, repair materials and other aspects, such as available in the teeth, bone implant materials and disposable tableware etc..

【技术实现步骤摘要】
一种聚苹果酸及结晶度高的聚苹果酸苄基酯的制备及应用
本专利技术属于高分子合成
，具体涉及一种聚苹果酸及结晶度高的聚苹果酸苄基酯的制备及应用。
技术介绍
聚酯是生物医学领域应用最广泛的合成聚合物之一，可生物降解聚酯的合成研究始于20世纪60年代，用作手术缝合线的聚乙交酯(PLA)和乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)是最早商品化的可生物降解聚酯，不足之处在于其不溶于水，交联的药物分子在体内释放较慢，影响药效，可修饰基团有限，仅有端基可供修饰，很难满足高载药率及载体功能化修饰的要求。聚苹果酸(PMLA)是一种可生物降解的可溶于水的脂肪族聚酯，其悬挂羧基可以通过连接多种基团被修饰，在体内酶的作用下最终降解为水和二氧化碳，无蓄积毒性，其在生理条件下的相对高溶解性、高自发降解速率和免疫惰性使得它成为优于多糖和多肽类的新型生物高分子。但聚苹果酸合成研究较少，且产量也非常低，一定分子量聚苹果酸的制备在一定程度上限制了它的应用。目前，生物发酵法制备聚苹果酸已经得到广泛研究，但合成聚苹果酸的菌种很少，主要是黏菌的变形体和出芽短梗霉属的酵母状菌种。发酵法虽然能生产出分子量比较大的PMLA，但菌株很难筛选且发酵周期长，过程很难控制，优化培养条件成为生物发酵法制备聚苹果酸急需解决的问题。化学合成法包括直接聚合法和开环聚合法，直接聚合法是在催化剂(氯化亚锡、氧化锡或锡粉)的条件下，以L-苹果酸为单体在温度110-140℃、真空条件下直接脱水酯化制备PMLA，该方法得到的是γ-PMLA；开环聚合法大多是以天冬氨酸、溴代丁二酸为原料，经过多步分子内脱水生成关键产物β-苄氧羰基β-丙内酯，然后在引发剂作用下开环聚合生成长链的聚合物。聚苹果酸及其衍生物具有良好的生物相容性和生物降解性，且体内无毒无害可作为药物载体及生物医学材料等。文献报道的以L-天冬氨酸为原料得到的聚苹果酸苄基酯是一种具有粘弹性的固体，但是以L-天冬氨酸为原料制备聚苹果酸路线长、产率低的问题一直无法得到有效解决。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种聚苹果酸及结晶度高的聚苹果酸苄基酯的制备及应用，能够克服以L-天冬氨酸为原料制备聚苹果酸路线长、产率低的缺陷。本专利技术是通过以下技术方案来实现：本专利技术公开的一种结晶度高的聚苹果酸苄基酯的制备方法，包括以下步骤：1)以L-苹果酸为原料，通过脱水酯化反应，制得苹果酸苄基酯，然后加入三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯，经光延反应，制得β-苄氧羰基-β-丙内酯单体；2)将β-苄氧羰基-β-丙内酯单体与引发剂通过阴离子聚合反应12～48h，制得结晶度高的聚苹果酸苄基酯。优选地，步骤1)中，脱水酯化反应是先将L-苹果酸与三氟乙酸酐按摩尔比1:2混合反应，反应温度为0℃，反应时间为1～3h，再将制得的产物溶于苄醇中，反应温度为20℃下，反应时间为3～4h。优选地，步骤1)中，光延反应是将经脱水酯化处理后的产物先在冰浴条件下，密闭搅拌反应20～40min，然后升温至20℃，反应10～15h，减压蒸馏去除溶剂，将得到的固状物在冷的乙醚中研磨后，过滤除去析出的沉淀，将滤液浓缩后经硅胶柱层析，制得β-苄氧羰基-β-丙内酯单体。进一步优选地，硅胶柱层析采用二氯甲烷：石油醚：乙酸乙酯＝6:6:1的体积比配制而成的洗脱液。优选地，步骤2)所述引发剂为苯甲酸四乙基铵-乙醇溶液，反应时，分批次缓慢滴加至β-苄氧羰基-β-丙内酯单体中，滴加速度控制在3滴/分，引发剂与β-苄氧羰基-β-丙内酯单体的摩尔比为1:500。本专利技术还公开了采用上述制备方法制得的结晶度高的聚苹果酸苄基酯，所述聚苹果酸苄基酯具有高的结晶度，X射线衍射结果显示其具有明显的衍射峰，差式扫描量热结果表明其具有固定的熔点。本专利技术还公开了一种制备β-聚苹果酸的方法，将所述的结晶度高的聚苹果酸苄基酯在90～110℃下溶于极性有机溶剂中，于70～80℃下钯-碳催化氢化反应，反应产物经乙醚沉淀，沉淀物真空、冷冻干燥后，制得β-聚苹果酸。本专利技术还公开了上述的结晶度高的聚苹果酸苄基酯作为生物修复材料的应用，所述生物修复材料为牙齿修复材料或骨修复植入材料。本专利技术还公开了上述的结晶度高的聚苹果酸苄基酯作为包装材料的应用。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益的技术效果：本专利技术是以L-苹果酸为原料合成结晶度高、分子内部排列更加规整的β-聚苹果酸苄基酯，再以结晶度高的β-聚苹果酸苄基酯合成β-聚苹果酸，同时也大大提高了聚苹果酸的合成产率。聚苹果酸及其衍生物具有良好的生物相容性和生物降解性。本专利技术克服了以L-天冬氨酸为原料制备聚苹果酸路线长、产率低的不足，大大缩短了聚合时间，为获得高结晶度的聚苹果酸苄基酯提供了一条快速、经济的制备方法。相比以L-天冬氨酸为原料，本法制备的聚苹果酸苄基酯强度和硬度均提高。基于这些特殊性能，本专利技术制得的聚苹果酸苄基酯有可能成为一种新的具有良好应用潜质的生物材料。附图说明图1为以L-苹果酸为原料制备β-聚苹果酸的合成路线图；图2为两种不同性质的聚苹果酸苄基酯的X射线衍射图谱；图3为两种不同性质的聚苹果酸苄基酯的差示扫描量热图谱；图4为两种不同性质的聚苹果酸苄基酯的扫描电镜图谱；其中，a为PMLABz-1,50um；b为PMLABz-1,2um；c为PMLABz-2,50um；d为PMLABz-2,2um；图5为β-聚苹果酸的红外吸收光谱。上述图中，PMLABz-1与PMLABz-2分别由L-天冬氨酸和L-苹果酸为原料合成。具体实施方式下面结合具体的实施例对本专利技术做进一步的详细说明，所述是对本专利技术的解释而不是限定。本专利技术公开的β-聚苹果酸的合成路线如图1所示，以L-苹果酸为原料，通过脱水酯化反应得苹果酸苄基酯；再加入三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯密闭反应得粗品β-苄氧羰基-β-丙内酯；纯化后与引发剂通过阴离子聚合反应制备β-聚苹果酸苄基酯，根据单体与引发剂配比的不同，反应时间在12-48h，制备结晶度高的β-聚苹果酸苄基酯，在90-110℃下溶于溶剂，70-80℃的油浴中氢化反应制备β-聚苹果酸。脱水酯化反应具体操作是：先将L-苹果酸加入酸酐中反应，反应温度为0℃，反应时间为1～3h，再将制得的产物溶于苄醇中，反应温度为20℃下，反应时间为3～4h，制得苹果酸苄基酯。实施例1向5gL-苹果酸中加入12.4ml三氟乙酸酐，0℃搅拌反应2h，产物为淡黄色油状液体，反应完毕后，减压除去溶剂，烧瓶保持在0℃，产物为白色固体。将剩余固体溶于63ml苄醇中，在室温下搅拌4h，反应完毕后用30ml乙酸乙酯稀释，用70ml10％NaCO3溶液萃取3次，合并水相，用1mol·L-1HCl调至pH7.0，用200ml乙酸乙酯萃取3次除去未反应的苄醇，合并水层，用1mol·L-1HCl调至pH2.0，用150ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，150ml饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥，浓缩后得苹果酸苄基单酯。在充满N2的三口瓶中加入苹果酸苄基单酯12g，将13.64g三苯基磷溶于168ml四氢呋喃溶液中，滴加至三口瓶并在冰浴中搅拌，10.5gDIAD溶于32.5ml四氢呋喃溶液中，在充N2条件下滴加至三口瓶中，滴加完后密闭搅拌约30min，撤掉冰浴，20℃反应12h，减压蒸馏除去溶剂，得黄色固状物，在100ml冷乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结晶度高的聚苹果酸苄基酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)以L‑苹果酸为原料，通过脱水酯化反应，制得苹果酸苄基酯，然后加入三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯，经光延反应，制得β‑苄氧羰基‑β‑丙内酯单体；2)将β‑苄氧羰基‑β‑丙内酯单体与引发剂通过阴离子聚合反应12～48h，制得结晶度高的聚苹果酸苄基酯。

【技术特征摘要】
1.一种结晶度高的聚苹果酸苄基酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)以L-苹果酸为原料，通过脱水酯化反应，制得苹果酸苄基酯，然后加入三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯，经光延反应，制得β-苄氧羰基-β-丙内酯单体；2)将β-苄氧羰基-β-丙内酯单体与引发剂通过阴离子聚合反应12～48h，制得结晶度高的聚苹果酸苄基酯。2.根据权利要求1所述的结晶度高的聚苹果酸苄基酯的制备方法，其特征在于，步骤1)中，脱水酯化反应是先将L-苹果酸与三氟乙酸酐按摩尔比1:2混合反应，反应温度为0℃，反应时间为1～3h，再将制得的产物溶于苄醇中，反应温度为20℃下，反应时间为3～4h。3.根据权利要求1所述的结晶度高的聚苹果酸苄基酯的制备方法，其特征在于，步骤1)中，光延反应是将经脱水酯化处理后的产物先在冰浴条件下，密闭搅拌反应20～40min，然后升温至20℃，反应10～15h，减压蒸馏去除溶剂，将得到的固状物在冷的乙醚中研磨后，过滤除去析出的沉淀，将滤液浓缩后经硅胶柱层析，制得β-苄氧羰基-β-丙内酯单体。4.根据权利要求3所述的结晶度高的聚苹果酸苄基酯的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴红，张雨，杨铁虹，乔友备，周青，
申请(专利权)人：中国人民解放军第四军医大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61