[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶类化合物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术涉及[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶类化合物及其制备方法和医药用途。特别地，本发明专利技术涉及通式I所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为JAK激酶抑制剂的用途，该化合物及其含有该化合物的药物组合物可以用于治疗与JAK激酶活性相关的疾病，例如炎症、自身免疫性病症、癌症等。其中通式I中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

[1,2,4] three [1,5 pyrazolo a] pyridine compounds and its preparation method and pharmaceutical use

【技术实现步骤摘要】
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和医药用途
本专利技术属于医药
，具体涉及一种新的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物、其制备方法及含有其的药物组合物，以及其用于调节Janus激酶(JAK)活性并且用于治疗和/或预防与JAK活性相关的疾病的用途。
技术介绍
胞内信号传递过程是细胞对外界刺激产生反应，并最终引发特异性生物学效应的有效方式。细胞因子能够通过多种信号转导通路进行胞内信号传递，从而参与调控造血功能和免疫相关的许多重要的生物学功能。蛋白酪氨酸激酶中的Janus激酶(JAK)家族和转录激活子(STAT)在细胞因子信号转导过程中扮演重要角色。Janus激酶(JAK)家族在牵涉免疫应答的细胞增殖和功能的细胞因子依赖性调解中起着一定的作用。目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：Jak1(亦称Janus激酶-1)、Jak2(亦称Janus激酶-2)、Jak3(亦称Janus激酶，白细胞；JAKL1；L-JAK和Janus激酶-3)、Tyk2(亦称蛋白质-酪氨酸激酶2)。Jak1、Jak2和Tyk2广泛存在于各种组织和细胞中，而Jak3仅存在于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式I所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，

【技术特征摘要】
2016.08.19 CN 20161069674211.一种通式I所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，其中：R1选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个R2取代；每个R2各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)Ra、-NHS(O)2Ra；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；Cy选自芳基和杂芳基；每个R3独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基；R4a和R4b各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；R5选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个R6取代；每个R6各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、亚氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)Ra、-NHS(O)2Ra；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；n1为1-4的整数；m1为1-4的整数。2.根据权利要求1所述的通式I所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，其中，Cy选自C6～C10芳基或6～10元杂芳基，优选苯基或吡啶基。3.根据权利要求1或2所述的通式I所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，其为如下通式II所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐：其中，R1、R4a、R4b和R5如权利要求1中所定义。4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式I所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，其中，R4a和R4b各自独立地选自氢、卤素、烷基，所述烷基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代。5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式I所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，其为如下通式III所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐：其中，R1和R5如权利要求1中所定义。6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式I所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，其中，R5选自环烷基、杂环基，优选C3～C6环烷基或4～7元杂环烷基；所述环烷基、杂环基任选进一步被一个或多个R6取代；其中，每个R6各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、亚氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)Ra、-NHS(O)2Ra；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；R6优选卤素、氧代基、烷基、-C(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、卤代烷基；其中Ra选自烷基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式I所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，其中，R1选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，优选C3～C6环烷基、4～7元杂环基、C6～C10芳基、6～10元杂芳基；其中所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个R2取代；每个R2各自独立地选自卤素、氨基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、-C(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、烷基、烷氧基的一个或多个基团取代；Ra和Rb各自独立地选自氢、羟基、烷基、环烷基。8.根据权利要求1至6中任一项所述的通式I所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，其中，R1选自-C(O)Ra、-C(S)Ra、或-C(O)NRaRb，Ra和Rb各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，优选C3～C6环烷基、4～7元杂环基、C6～C10芳基、6～10元杂芳基；其中所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代。9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式I所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，其中，所述化合物选自：N-(5-(4-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；N-(5-(4-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺；N-(5-(4-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；N-(5-(4-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；N-(5-(4-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)噻吩-2-甲酰胺；N-(5-(4-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺；N-(5-(4-((2,2-二氧-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺；N-(5-(4-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷硫代甲酰胺；4-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[...

【专利技术属性】
技术研发人员：殷惠军，闫旭，宗利斌，董流欣，韩亚超，郗青川，窦浩帅，杨琰，
申请(专利权)人：中国医药研究开发中心有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11