一种咪唑并吡啶的硫化衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种咪唑并吡啶的硫化衍生物及其制备方法。所述咪唑并吡啶的硫化衍生物结构通式如

A sulfide derivative of imidazolidazine and its preparation method

The invention discloses a sulfidation derivative of imidazolidic pyridine and a preparation method thereof. The structure of the vulcanized derivatives of the imidazolidic pyridine

【技术实现步骤摘要】
一种咪唑并吡啶的硫化衍生物及其制备方法
本专利技术属于有机合成
和潜在活性分子制备领域，具体涉及一种咪唑并吡啶的硫化衍生物及其制备方法。
技术介绍
硫醚是一类重要的基础有机化合物，因为具有优良的抗病毒、杀菌、除草、杀虫等生物活性，且大多具有高效、低毒、低残留等特点，常作为有机合成和药物合成的中间体，广泛应用于医药、农药、高分子材料和香精香料的合成。例如：在医药方面，经研究发现有些杂环类硫醚化合物是治疗艾滋病、癌症和阿尔察默病的活性物质。在农药方面，许多硫醚类农药新品种作为高效的杀虫剂、杀菌剂、除草剂不断问世，如日本北兴化学公司开发的霉能灵、先正达公司开发的环酯草醚等。在高分子材料方面，聚芳硫醚树脂因普遍具有优良的耐高温、耐腐蚀、耐辐射、阻燃、均衡的物理机械性能和极好的尺寸稳定性以及优良的电性能等特点，被作为结构性高分子材料广泛使用。在香精香料方面，硫醚类香料是可食用含硫化合物品种最多的一类，在食品调香中广泛应用。随着硫醚化合物应用范围的扩大，它们在人类的生产和生活中扮演着越来越重要的角色，人们对它们的需求也与日俱增。这使得硫醚产业的发展趋势不仅需要在生产技术方面的突飞猛进，同时，具备优势骨架和活性官能团的硫醚化合物更是成为时代宠儿。一批新型的硫醚化合物的合成成为市场需求，迫在眉睫。通过硫桥将不同的药物先导骨架或生物活性基团嫁接在一起，可以获得潜在的新型药物分子。目前，深受合成化学家和生物化学家关注的药物先导骨架主要有咪唑并吡啶、咪唑并噻唑、咪唑并嘧啶、咪唑并苯并噻唑等这一类咪唑并杂环先导化合物，它们均表现出了广泛的生物活性。许多已上市的药物都是由咪唑并杂环作为核心骨架修饰得到的。例如，咪唑并噻唑衍生物具有抗癌、抗病毒、抗稻瘟病等作用。又如，咪唑并吡啶衍生物具有抗病毒、抗溃疡、抗菌、抗炎等功效，同时还被用于钙通道阻止剂，除草剂，蛋白抑制剂等。而生物活性基团主要是指F、Cl、Br、OCH3、CN、OH、烯(包括芳烯和烷烯)、炔、酯、含氧环烷烃、醚等，它们在人体生命活动的调节或者疾病的治疗均发挥着重要作用。我们选取咪唑并吡啶作为药物先导骨架作为母体，通过硫化技术，与各种生物活性基团嫁接，极有可能获得高活性的药物分子，在医药研究领域具有潜在的应用价值。然而，传统的硫化技术依赖于恶臭、剧毒的硫酚、硫醇，而且市售硫酚、硫醇结构单一，无法实现多样性活性基团的导入。因此开发出一种温和、绿色的基于硫桥的咪唑并吡啶与多种活性官能团的拼接技术，并制备出咪唑并吡啶的硫化产物，并加于专利保护是非常有必要的。
技术实现思路
为解决现有技术的缺点和不足，本专利技术的首要目的在于提供一种咪唑并吡啶的硫化衍生物的制备方法。该方法是一种咪唑并吡啶通过硫化反应与多种活性官能团的拼接技术，该技术创新性地使用了硫粉和具有活性官能团的卤代烷作为反应底物，避开了传统方法硫化需要使用到的恶臭、剧毒的硫酚、硫醇试剂，很好地体现了当今这个以绿色化学为主题，追求原子经济性、节能生产的时代特色。此外，由于市售硫酚、硫醇结构简单，取代基一般是短链烷烃或者是芳基，采用传统方法硫化得到的硫醚没有多样性的官能团，实际应用前景不大。本专利技术采用廉价的硫粉和市面上容易购买得到的具有丰富官能团的卤代烷代替硫酚、硫醇试剂，直接进行咪唑并杂环的硫化串联反应，能直接实现碳氢键转化，不需要对咪唑并吡啶前官能团化，也不需要制备相应的硫醇，实验步骤高度经济性。这对制备官能团多样性的咪唑并吡啶的硫化衍生物，对研发高活性的药物分子具有潜在的应用价值。本专利技术的另一目的在于提供上述技术制备的咪唑并吡啶的硫化衍生物，这种化合物具备咪唑并吡啶优势骨架和硫醚活性片段，具有广泛的生物活性，在新药研发和医学研究领域具有广阔前景。本专利技术目的通过以下技术方案实现：一种咪唑并吡啶的硫化衍生物，其结构式如式(Ⅰ)所示：其中，R1可以是烷基、F、CH3O或CN，取代基可以在苯环的任意位置；R2可以是表1所列取代基中的任意一种；R3可以是烷基或F，取代基可以在吡啶环的任意位置。表1本专利技术所述的咪唑并吡啶的硫化衍生物的结构式中，当R1、R3是烷基时，取代基优选为C1-C6烷基。C1-C6烷基指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基或烷己基等。一种咪唑并吡啶的硫化衍生物制备方法，包括以下步骤：在碱和溶剂条件下，通过式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物以及式(Ⅳ)所示的化合物进行反应，制得式(Ⅰ)所示的化合物，其合成路线为：式(Ⅳ)所示的化合物中取代基X为Cl或Br。在本专利技术所述的制备方法中，式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物(即硫粉)以及式(Ⅳ)所示的化合物的摩尔比优选为1：2：1.5-3，最优选为1：2：1.5、1：2：2或1:2：3。在本专利技术所述的制备方法中，式(Ⅳ)所示的化合物优选为溴代物或1,2-二氯乙烷；当式(Ⅳ)所示的化合物优选为1,2-二氯乙烷时，式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物(即硫粉)的摩尔比优选为1:2，且式(Ⅱ)所示的化合物为0.2mmol时，在这里1,2-二氯乙烷既作溶剂又作反应物，用量优选为1mL。在本专利技术所述的制备方法中，式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物以及式(Ⅳ)所示的化合物反应的温度优选为100-130℃，最优选为100℃或120℃。在本专利技术所述的制备方法中，式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物以及式(Ⅳ)所示的化合物反应的时间优选为7-24小时，最优选为24小时。在本专利技术所述的制备方法中，式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物以及式(Ⅳ)所示的化合物反应时的有效碱可以是N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)、N,N-二异丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、连二亚硫酸钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙烯二胺、氢氧化钠等中的任意一种或多种，优选为TMEDA；按摩尔百分比计，碱的量优选为式(Ⅱ)所示的化合物的1-3eq，最优选为1eq或2.5eq。在本专利技术所述的制备方法中，式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物以及式(Ⅳ)所示的化合物反应时的溶剂为有机溶剂，例如非限定性地可以是：二甲基亚砜(DMSO)、乙腈(CH3CN)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二甲胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙醇(EtOH)、甲苯(PhMe)和二甲基甲酰胺(DMF)等中的任意一种或多种，优选为乙腈(CH3CN)或1,2-二氯乙烷(DCE)。在本专利技术所述的制备方法中，式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物以及式(Ⅳ)所示的化合物反应结束后的后处理，可以采用有机合成领域中的任何公知的常规处理手段，例如结晶、柱层析提纯、萃取等中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。作为一种例举性的后处理手段，例如可以为：式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物以及式(Ⅳ)所示的化合物反应结束后冷却，混合液用AcOEt(醋酸乙酯)稀释，水洗，萃取，有机相干燥后抽滤，滤液旋蒸，剩余物层析，有机溶剂淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液并旋蒸，真空干燥得到式(Ⅳ)所示的化合物；所述干燥优选用无水硫本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种咪唑并吡啶的硫化衍生物，其特征在于，其结构式如式(Ⅰ)所示：

【技术特征摘要】
1.一种咪唑并吡啶的硫化衍生物，其特征在于，其结构式如式(Ⅰ)所示：其中，R1是烷基、F、CH3O或CN，取代基可以在苯环的任意位置；R2是表1所列取代基中的任意一种；R3是烷基或F，取代基可以在吡啶环的任意位置；表12.根据权利要求1所述的咪唑并吡啶的硫化衍生物，其特征在于，R1为C1-C6烷基；R3为C1-C6烷基。3.权利要求1所述的咪唑并吡啶的硫化衍生物制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在碱和溶剂条件下，通过式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物以及式(Ⅳ)所示的化合物进行反应，制得式(Ⅰ)所示的化合物，其合成路线为：式(Ⅳ)所示的化合物中取代基X为Cl或Br。4.根据权利要求3所述的咪唑并吡啶的硫化衍生物制备方法，其特征在于，式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物以及式(Ⅳ)所示的化合物的摩尔比为1：2：1.5-3。5.根据权利要求4所述的咪唑并吡啶的硫化衍生物制备方法，其特征在于，式(Ⅳ)所示的化合物为溴代物或1,2-二氯乙烷；当式(Ⅳ)所示的化合物为1,2-二氯乙烷时，式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物的摩尔比为1:2，且式...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤日元，詹灵芝，魏亮，宁云云，钟晓林，徐莉，赖镜雄，
申请(专利权)人：华南农业大学，
类型：发明
国别省市：广东,44