一种2,3,5-三取代呋喃的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种2,3,5‑三取代呋喃的合成方法，该方法是将芳香基乙酮化合物和二甲基亚砜，在四烷基卤素季铵盐催化剂及过硫酸盐氧化剂存在下一锅反应，得到2,3,5‑三取代呋喃；该方法丰富了呋喃衍生物种类，为药物合成提供更多中间体，且原料来源广、步骤简单、反应条件温和、收率高，有利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种2,3,5-三取代呋喃的合成方法
本专利技术涉及一种取代呋喃的合成方法，特别涉及一种由芳香基乙酮化合物和二甲基亚砜在四烷基卤素季铵盐催化作用下通过过硫酸盐氧化一步反应生成2,3,5-三取代呋喃的方法，属于药物中间体合成领域。
技术介绍
呋喃衍生物是有机或药物合成一种重要的原料或中间体。现有技术中，相对复杂呋喃衍生物药物类往往依靠从天然植物中提取，如中国专利(公开号：101830871A)公开了一种从瓜蒌果实中提取呋喃衍生物的方法，具体是采用乙醇提取、色谱分离，获得可以用于治疗补体系统过渡激活所引起的各种疾病的呋喃衍生物药物，这种依靠天然植物提取呋喃衍生物的方法成本高，收率低，对自然资源依赖型强。而简单的呋喃衍生物可以利用呋喃原料来合成，主要是利用呋喃环具芳环性质，通过对其进行卤化、硝化、磺化、酰化等亲电取代反应，获得不同的取代产物，如文献(“2-乙酰基呋喃的合成”，石油化工，2008年，第37卷增刊，328-330)公开了一种可以用于药物中间体和食品添加剂的2-乙酰基呋喃，主要采用碘、磷酸等作为催化剂，由乙酸酐和呋喃合成2-乙酰基呋喃。而通过简单的呋喃衍生物也可以进一步进行修饰，从而可以获得相对复杂的呋喃衍生物，如文献(“2-呋喃硼酸的合成研究”，河北科技大学学报，2012年4月，第33卷第2期，103-106页)公开了由2-溴呋喃和硼酸三丁酯为原料，采用正丁基锂法合成了2-呋喃硼酸，2-呋喃硼酸可以通过Suzuki交叉偶联反应构建SP2类型C-C单键，从而可以获得各种芳环等取代基团的呋喃衍生物。这些通过在呋喃环上直接通过取代反应等方法来合成呋喃衍生物的方法受呋喃环电子效应的影响，取代基团修饰的数量及位置有限。目前，也有通过直接合成呋喃环实现呋喃衍生物的合成，并且可以直接从原料引入复杂的取代基团，比较经典的是Paal-Knorr反应用来合成呋喃衍生物，如1,4-二羰基化合物在无水的酸性条件下脱水，生成呋喃及其衍生物，反应式如下：其中，叔丁基也可以采用其他基团替换，从而可以获得2位和5位取代的呋喃衍生物。但是该方法采用1,4-二酮类化合物本身难以获得，限制了该方法的应用。
技术实现思路
针对现有的合成呋喃衍生物的方法存在的缺点，本专利技术的目的是在于提供一种由芳香基乙酮化合物和二甲基亚砜在四烷基卤素季铵盐催化作用下通过过硫酸盐氧化一步反应生成2,3,5-三取代呋喃的方法，该方法丰富了呋喃衍生物种类，为药物合成提供更多中间体，且原料来源广、步骤简单、反应条件温和、收率高，有利于工业化生产。本专利技术提供了一种2,3,5-三取代呋喃的合成方法，该方法是将式1芳香基乙酮化合物和二甲基亚砜，在四烷基卤素季铵盐催化剂及过硫酸盐氧化剂存在下一锅反应，得到式2结构2,3,5-三取代呋喃；其中，Ar为芳基或芳杂环基。优选的方案，所述Ar为苯基、取代苯基、萘基或噻吩基；Ar进一步优选为苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、烷基苯基、氯苯基、烷氧基苯基、甲硫基苯基、萘基或噻吩基；如比较典型的取代苯基为：邻/间/对溴苯基、邻/间/对氯苯基、邻/对三氟甲基、邻/间/对甲苯基、邻/间硝基苯基、邻/对甲氧基、对甲硫基或对叔丁基苯基。含这些取代基的苯酮类化合物在合成相应的呋喃衍生物过程中均能取得较高的收率。优选的方案，所述芳香基乙酮化合物在二甲基亚砜中的浓度为0.1～1mol/L；较优选为0.2～0.5mol/L。优选的方案，所述四烷基卤素季铵盐的摩尔量为芳香基乙酮化合物摩尔量的10～50％；较优选为20～40％。优选的方案，所述过硫酸盐氧化剂的摩尔量为芳香基乙酮化合物摩尔量的2～3倍；较优选为2～2.5倍。较优选的方案，所述四烷基卤素季铵盐包括四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵中至少一种；最优选为四丁基碘化铵。较优选的方案，所述过硫酸盐为过硫酸钾、过一硫酸氢钾、过硫酸铵中至少一种；进一步优选为过硫酸钾。优选的方案，所述反应的条件：反应温度为90～140℃，反应时间为5～11h；进一步优选的反应条件：反应温度为110～130℃，反应时间为7～9h。本专利技术的技术方案中四烷基卤素季铵盐是作为催化剂使用，过硫酸盐是作为氧化剂使用。2,3,5-三取代呋喃由两分子芳香基乙酮化合物和一分子二甲基亚砜通过环化而成，其中一分子芳香基乙酮化合物的乙酰基、一分子芳香基乙酮化合物的甲基以及一分子二甲基亚砜的甲基在四烷基卤素季铵盐催化剂和过硫酸盐氧化剂作用下发生了环化，从而获得2、3和5位同时取代的呋喃衍生物。本专利技术技术方案中二甲基亚砜具有两个重要的作用，一方面作为溶解性好的有机溶剂，可以提高反应效率，另一方面作为反应底物，其一个甲基参与环化，另一个甲基以甲硫基形式修饰在形成的呋喃环上。相对现有技术，本专利技术的技术方案带来的有益技术效果：1)本专利技术技术方案首次实现由芳香基乙酮化合物与二甲基亚砜进行氧化环化得到2,3,5-三取代呋喃，为合成呋喃衍生物提供了一种全新思路。2)本专利技术的技术方案采用常规的芳香基乙酮化合物和二甲基亚砜作为原料，相对现有的1,4-二酮类化合物原料具有成本低的优点。3)本专利技术的技术方案步骤简单、反应条件温和，通过一锅法可以实现2,3,5-三取代呋喃的合成，且反应收率高，有利于大规模生产。4)本专利技术的技术方案合成的2,3,5-三取代呋喃包含的芳基及甲硫基均为易再修饰基团，作为呋喃类药物合成中间体具有明显的优势。附图说明【图1】为实施例1中2,3,5-三取代呋喃的1HNMR图谱；【图2】为实施例1中2,3,5-三取代呋喃的13CNMR图谱；【图3】为实施例2中2,3,5-三取代呋喃的1HNMR图谱；【图4】为实施例2中2,3,5-三取代呋喃的13CNMR图谱；【图5】为实施例19中2,3,5-三取代呋喃的1HNMR图谱；【图6】为实施例19中2,3,5-三取代呋喃的13CNMR图谱；【图7】为实施例20中2,3,5-三取代呋喃的1HNMR图谱；【图8】为实施例20中2,3,5-三取代呋喃的13CNMR图谱。具体实施方式以下实施例旨在进一步说明本
技术实现思路
，而不是限制本专利技术权利要求的保护范围。以下实施例中涉及的底物原料，以及溶剂等均为市售商业产品(分析纯试剂)，并且没有进一步纯化。产品分离采用色谱法，色谱柱硅胶(300-400目)。1HNMR(400MHz)，13CNMR(100MHz)，以CDCl3为溶剂，以TMS为内标。多重性定义如下：s(单峰)；d(二重峰)；t(三重峰)；q(四重峰)和m(多重峰)。偶合常数J(赫兹)。条件优化实验：通过以下对照实验组寻找最佳反应条件：以苯乙酮和二甲基亚砜为反应原料，同时过量二甲基亚砜作为反应溶剂，进行例举说明，具体反应如下：称取催化剂、苯乙酮、氧化剂置于25mL的反应管中，加入二甲亚砜(DMSO)作为溶剂，混合液在空气氛围中，加热至一定温度条件下，搅拌反应。反应液冷却至室温，采用乙酸乙酯(10mL)对反应液进行稀释，水洗(5mL)，采用乙酸乙酯(5mL×3)对反应液进行萃取，萃取后的有机相利用无水硫酸钠进行干燥，过滤，然后用旋转蒸发仪将溶剂旋干。浓缩后的物质利用硅胶柱层析进行分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯)，得到最终产物。对照实验组1～11反应条件:苯乙酮(0.5mmol)、DMSO(2.0m本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2,3,5‑三取代呋喃的合成方法，其特征在于：式1芳香基乙酮化合物和二甲基亚砜，在四烷基卤素季铵盐催化剂及过硫酸盐氧化剂存在下一锅反应，得到式2结构2,3,5‑三取代呋喃；

【技术特征摘要】
1.一种2,3,5-三取代呋喃的合成方法，其特征在于：式1芳香基乙酮化合物和二甲基亚砜，在四烷基卤素季铵盐催化剂及过硫酸盐氧化剂存在下一锅反应，得到式2结构2,3,5-三取代呋喃；其中，Ar为芳基或芳杂环基。2.根据权利要求1所述的一种2,3,5-三取代呋喃的合成方法，其特征在于：所述Ar为苯基、取代苯基、萘基或噻吩基。3.根据权利要求2所述的一种2,3,5-三取代呋喃的合成方法，其特征在于：所述Ar为苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、烷基苯基、氯苯基、烷氧基苯基、甲硫基苯基、萘基或噻吩基。4.根据权利要求1～3任一项所述的一种2,3,5-三取代呋喃的合成方法，其特征在于：所述芳香基乙酮化合物在二甲基亚砜中的浓度为0.1～1mol/L；所述四烷基卤素...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭灿城，胡雨群，郭欣，
申请(专利权)人：沅江华龙催化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43