卤素取代杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及卤素取代杂环化合物，提供具有强LPA受体拮抗作用，可用于医药的新型α位卤素取代噻吩化合物或其药学上可接受的盐。一种通式(I)所表示的化合物或其盐，[式中，A表示苯环、噻吩环或异噻唑环；R

【技术实现步骤摘要】
卤素取代杂环化合物本申请是申请号为201380068911.1、申请日为2013年12月27日、专利技术名称为“卤素取代杂环化合物”的专利申请的分案申请。
本专利技术涉及可用于医药的新型α位卤素取代噻吩化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的α位卤素取代噻吩化合物由于具有溶血磷脂酸(LPA)受体拮抗作用，可用于由LPA引起的疾病的预防和/或治疗。
技术介绍
溶血磷脂酸(LPA)是存在于生体内的生理活性磷脂。LPA与特异性的G蛋白偶联受体(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)结合向细胞内传递信号，对细胞的增殖、分化、生存、迁移、粘着、浸润、形态发生进行调节。此外，LPA已知与各种内脏器官伴随纤维化的疾病有关。有报告称，在肝脏中，LPA会促进在肝纤维化的过程中显示重要作用的星状细胞的增殖、收缩、肌纤维母细胞的迁移(参见非专利文献1、2、3)。有报告称，在肾脏中，在作为肾脏纤维化动物模型的单侧输尿管结扎小鼠中LPA的产生、LPA1的表现亢进，通过LPA1缺陷或者LPA受体拮抗剂给药可抑制肾脏纤维化(参见非专利文献4、5)。有报告称，在肺中，特发性肺纤维化患者的肺泡洗液中的LPA浓度上升，在肺纤维化的过程中具有重要作用的成纤维细胞中LPA1出现最多，LPA使成纤维细胞迁移。此外，作为肺纤维化动物模型的博莱霉素气管内给药小鼠通过LPA1缺陷或者LPA受体拮抗剂给药可抑制纤维化(参见非专利文献6、7)。有报告称，在皮肤中，作为硬皮病模型的博莱霉素皮下给药小鼠通过LPA1缺陷或者LPA受体拮抗剂给药可抑制皮肤纤维化(参见非专利文献8)。此外，还已知LPA与免疫炎症性疾病有关。有报告称，LPA使人单核细胞的迁移亢进，与T细胞的增殖、浸润有关。还有报告称，风湿病患者的滑膜细胞发现LPA受体，通过LPA刺激而迁移或者产生IL-6、IL-8，这些作用因LPA受体拮抗剂而受阻碍(参见非专利文献9、10、11)。此外，还有报告称，LPA和LPA1与神经性疼痛的表现有关(参见专利文献12)，LPA通过使尿道切除标本和前列腺标本收缩、使尿道内压上升而参与泌尿系统疾病(参见专利文献1)，LPA通过促进癌细胞的浸润、促进卵巢癌细胞的增殖或促进前立腺癌细胞的增殖而参与癌症相关疾病(参见非专利文献13、14、15)。由此可认为，拮抗LPA受体(特别是LPA1受体)的药剂可用于预防和/或治疗伴随纤维化的疾病、免疫·炎症性疾病、中枢·末梢神经系统疾病、泌尿系统疾病、癌症相关疾病等。而作为具有LPA受体拮抗作用的化合物，专利文献2～19、非专利文献7、8、16和17中公开了([1,1’-联苯基]-4-基)乙酸衍生物，此外，专利文献17中公开了(2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)乙酸衍生物，专利文献19中公开了3-氯异噻唑衍生物，然而本专利技术化合物并未被公开。现有技术文献专利文献专利文献1：WO2002/062389号公报专利文献2：WO2010/077882号公报专利文献3：WO2010/077883号公报专利文献4：WO2010/141761号公报专利文献5：WO2010/141768号公报专利文献6：WO2011/017350号公报专利文献7：WO2011/041461号公报专利文献8：WO2011/041462号公报专利文献9：WO2011/041694号公报专利文献10：WO2011/041729号公报专利文献11：WO2011/091167号公报专利文献12：WO2011/159632号公报专利文献13：WO2011/159633号公报专利文献14：WO2011/159635号公报专利文献15：WO2012/078593号公报专利文献16：WO2012/078805号公报专利文献17：WO2012/138648号公报专利文献18：WO2012/138797号公报专利文献19：WO2013/025733号公报非专利文献非专利文献1：BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,248(1998)436-440非专利文献2：BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,277(2000)72-78非专利文献3：JournalofBiomedicalScience,10(2003)352-358非专利文献4：JournaloftheAmericanSocietyofNephrology,18(2007)3110-3118非专利文献5：TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,336(2011)693-700非专利文献6：NatureMedicine,14(2008)45-54非专利文献7：BritishJournalofPharmacology,160(2010)1699-1713非专利文献8：Arthritis&Rheumatism,63(2011)1405-1415非专利文献9：JournalofBiologicalChemistry,270(1995)25549-25556非专利文献10：BiochimicaetBiophysicaActa,1582(2002)168-174非专利文献11：MolecularPharmacology,73(2008)587-600非专利文献12：NatureMedicine,10(2004)712-718非专利文献13：BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,193(1993)497-503非专利文献14：BiochemicalJournal,309(1995)933-940非专利文献15：TheJournalofUrology,163(2000)1027-1032非专利文献16：TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,336(2011)693-700非专利文献17：JournalofMedicinalChemistry,55(2012)7920-7939
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术人等以开发伴随纤维化的疾病、免疫·炎症性疾病、中枢·末梢神经系统疾病、泌尿系统疾病、癌症相关疾病等的优异的治疗药物或预防药物为目标，针对各种卤素取代杂环化合物进行了研究，发现具有特定结构的新型α位卤素取代噻吩化合物具有优异的LPA受体拮抗作用，可用于医药(特别是伴随纤维化的疾病、免疫·炎症性疾病、中枢·末梢神经系统疾病、泌尿系统疾病、癌症相关疾病的预防和/或治疗)，从而完成了本专利技术。本专利技术提供具有强LPA受体拮抗作用，可用于特别是伴随纤维化的疾病、免疫·炎症性疾病、中枢·末梢神经系统疾病、泌尿系统疾病、癌症相关疾病的治疗和/或预防药物(优选为治疗药物)的新型α位卤素取代噻吩化合物或其药学上可接受的盐。用于解决问题的方案本专利技术提供以下技术方案。(1)一种化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(I)所示的化合物：[化学式1](式中，A表示苯环、噻吩环或异噻唑环，R1相同或不同，表示卤素原子或C1-C3烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，

【技术特征摘要】
2012.12.28 JP 2012-286425;2013.05.02 JP 2013-097171.一种合成通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包含如下工序：(工序A)使化合物(2)与化合物(27)在反应溶剂中、在偶联催化剂、配体和/或碱存在下进行反应，由此合成化合物(28)的工序；(工序B)使所述工序A中合成的化合物(28)在反应溶剂中、在钯催化剂、配体、硼酸试剂和/或碱存在下进行反应，或者在Lb表示氯原子、溴原子或碘原子的情况下，在反应溶剂中、使用碱对卤素基团Lb进行卤素-金属交换之后，用硼酸试剂处理，由此合成化合物(4)的工序；(工序C)对化合物(15)，在反应溶剂中、使用卤化剂进行卤化，或者在反应溶剂中、使用碱形成阴离子后，用卤化剂处理，由此合成化合物(14)的工序；(工序D)使所述工序B中合成的化合物(4)与所述工序C中合成的化合物(14)在反应溶剂中、在偶联催化剂、配体和/或碱存在下进行反应，由此合成化合物(7)的工序；以及(工序E)在反应溶剂中或无溶剂、在碱的存在或非存在下使用化合物(6)和/或氧化剂，使所述工序D中合成的化合物(7)进行霍夫曼重排反应，合成通式(I)的化合物的工序，且该方法任选包含(工序F)在所述工序E中合成的通式(I)的化合物的R2为C1-C6烷基的情况下，使该通式(I)的化合物在反应溶剂中、在酸或碱存在下进行水解反应，由此合成通式(I’)的化合物的工序，式中，A表示苯环、噻吩环、或异噻唑环，R1相同或不同，表示卤素原子或C1-C3烷基，R2表示氢原子或C1-C6烷基，p表示0～5的整数，V表示CR3或氮原子，式中，R3表示氢原子、氨基、硝...

【专利技术属性】
技术研发人员：岩瀬德明，西田洋，奥土诚，伊藤雅章，河野繁行，的山正明，牛山茂，冈成荣治，松永博文，西川显治，木村富美夫，
申请(专利权)人：宇部兴产株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP