一种治疗肺动脉高压发病的葡萄糖基修饰的纳米制剂及其处方组成制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗肺动脉高压发病的葡萄糖基修饰的纳米制剂及其处方组成，包括以下成分：药物、靶向葡萄糖基、聚乙二醇材料和纳米制剂，通过聚乙二醇材料将纳米制剂与靶向葡萄糖基连接。本发明专利技术的治疗肺动脉高压发病的葡萄糖基修饰的纳米制剂中，纳米制剂可负载水溶或难溶性药物，且具有较高的载药能力，能增加药物在病灶部位的蓄积；葡萄糖靶基修饰后可显著提高灶部位靶向的能力，改善治疗作用。

A glucosamine modified nanoscale preparation and its prescription composition for the treatment of pulmonary hypertension

Composition of nano preparation of glucose based modification of the invention relates to a method for the treatment of pulmonary arterial hypertension pathogenesis and prescription, comprises the following components: drug targeting, glucose, polyethylene glycol and polyethylene glycol nanoparticles, through material nano preparation and targeting glucose attached. Preparation of nano modified glucose based disease therapy for pulmonary arterial hypertension, the method of the present invention, nano preparation can load water soluble or insoluble drugs, and high drug loading capacity, can increase the drug accumulation in lesion; glucose target modification can significantly enhance the ability of tumor targeting, improve treatment effect.

【技术实现步骤摘要】
一种治疗肺动脉高压发病的葡萄糖基修饰的纳米制剂及其处方组成
本专利技术涉及一种治疗肺动脉高压发病的葡萄糖基修饰的纳米制剂，具有良好靶向性，属于新型纳米靶向药物领域研究。
技术介绍
肺动脉高压(PAH)是临床上一大类肺血管疾病的总称，以肺血管阻力增加、原位血栓形成、肺血管重构为特征。临床表现为活动后呼吸困难、紫绀、咯血、晕厥、右心功能不全。该疾病一经确诊，即使采用目前最有效的治疗方案，患者一年的死亡率也高达15％。肺高压患者肺血管早期病理损伤主要表现为无肌细动脉肌化，腺泡周围肺小动脉中膜增厚，随着病情进展，血管分叉部位出现特征性的丛源性肺小动脉病变或丛集样病变。它们是肺血管病变过程中的重要环节，可向更严重的肺小动脉扩张、坏死性血管炎等类型进展，并由血管近端向远端累及，是肺血管重构能否逆转的关键点。在左肺切除联合野百合碱PAH模型中，HIF-1α主要在增殖内膜高表达，而血管其它部位，包括增厚的中膜并无表达。HIF-1α通过与目的基因启动子中低氧反应元件(5’-CGTG-3’)结合，调节基因转录促进蛋白合成，参与血管形成，糖代谢，红细胞生成等多种生理功能。HIF-1α参与了约80％糖酵解关键酶的表达，其中包含葡萄糖转运体(GLUTs)、己糖激酶-2(HXK-2)表达上调。细胞通过上调GLUTs和HXK-2加速对葡萄糖的摄取，以满足对能量需求。其他研究也表明GLUTs在野百合碱肺高压大鼠肺血管损伤部位特异性高表达。因此基于GLUTs为靶分子设计葡萄糖配基修饰的纳米制剂能实现药物向新生内膜处的靶向输送，避免药物对其他部位内皮的损伤，改善药物的治疗作用。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种葡萄糖基修饰的纳米制剂及其处方组成，其由以下成分所制成：药物、葡萄糖基、聚乙二醇材料和纳米制剂。该制剂的给药途径为静脉注射，用于治疗肺动脉高压，可显著提高灶部位靶向的能力，改善治疗作用。本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供了一种葡萄糖基修饰的纳米制剂及其处方组成，药物、靶向葡萄糖基、聚乙二醇材料和纳米制剂，通过聚乙二醇材料将纳米制剂与靶向葡萄糖基连接。所述纳米制剂选自脂质体、乳剂体系、纳米晶体、聚合物胶束、纳米(微)囊(球)、无机有机纳米粒的一种或几种。所述的药物为二氯乙酸盐(DCA)、西地那非、环孢素、前列环素、内皮素受体拮抗剂的一种或几种。所述的聚乙二醇材料为长链或短链的PEG修饰材料。所述的聚乙二醇材料为马来酰亚胺-聚乙二醇-琥珀酰亚胺。所述的靶向葡萄糖基选自能与葡萄糖转运体(GLUTs)结合的D-葡萄糖、α-葡萄糖、β-葡萄糖、葡萄糖酸，葡萄糖二酸、葡萄糖醛酸、果糖、乳糖、甘露糖及其他多羟基醛中的一种。本专利技术是利用聚乙二醇功能材料(DSPE-PEG2000-NH2)将纳米制剂与葡萄糖基连接。葡萄糖醛酸溶解于甲醇/pH4.0PBS(80/20,v/v)中，加入EDC·HCl和NHS，搅拌。然后加入DSPE-PEG2000-NH2，继续反应。产物减压蒸发除去甲醇，沉淀物离心冻干即得DSPE-PEG2000-glu。本专利技术最后提供了所述葡萄糖基修饰的纳米制剂及其不同药物处方组成在肺动脉高压发病治疗中的应用。有益效果：本专利技术的治疗肺动脉高压发病的葡萄糖基修饰的纳米制剂中，纳米制剂可负载水溶或难溶性药物，且具有较高的载药能力，能增加药物在病灶部位的蓄积；葡萄糖靶基修饰后可显著提高灶部位靶向的能力，改善治疗作用。实施例1-5中所制备得到的纳米制剂利用动态光散射纳米粒径仪测定粒径、粒径多分散系数和ZETA电位；利用扫描电镜和透射电镜进行表征。本专利技术制得的纳米制剂粒径范围为50-200nm，电位约为-25mv。附图说明图1为实施例1制得纳米制剂的粒径分布图。图2为实施例1制得纳米制剂的透射电镜图。图3为实施例1制得纳米制剂的体外释放曲线。图4为实施例1制得纳米制剂的药物包封率。具体实施方式实施例1处方：制备方法：将S100、DSPE-PEG2000-glu、DOPE和胆固醇溶解于氯仿中，真空减压蒸发2h除去溶剂。脂膜用200mM硫酸铵溶液水化直至脂膜全部脱落。粗脂质体微射流20000psi均值5个循环。获得的脂质体对1000mL的0.9％NaCl透析2h，2次。然后将脂质体预热至55℃，加入等体积的含1.8％NaCl的4mg/mL西地那非溶液，孵育10min，完成载西地那非脂质体的制备。实施例2处方：制备方法：取卵磷脂、DSPE-PEG2000-glu和药物加到5ml离心管中，加入注射用大豆油与油酸并超声溶解。取甘油和注射用水，置50ml烧杯中，搅拌均匀。将环孢素溶液加入水溶液中，20,000rpm高速分散30s制得初乳，500bar再高压均质并循环15次。实施例3处方：制备方法：取DOPE、DSPE-PEG2000-glu、磷脂(LecithinS100)、药物和胆固醇置于茄形瓶中，用二氯甲烷溶解并于旋转蒸发仪上缓慢旋转形成均匀的脂质薄膜，水浴温度为50℃。待有机溶剂挥干后，真空干燥箱中除去残留的有机溶剂。将用0.05MpH7.4的PBS溶液加入含有脂质膜的茄形瓶中，加入少许玻璃珠帮助水化，30℃水浴中水化30min以使脂质膜充分脱落并水化完全，即可。实施例4处方：制备方法：取PrecirolATO5和Captex100加热熔融，加入环孢素A搅拌溶解，制的油相；将DSPE-PEG2000-glu溶于Tween-80(5％,w/v)溶液中，并加热至80度，制得水相；取油相加入水相，20000rpm高速分散，500bar高压均质20次即可。实施例5处方：制备方法：取LecithinS100、LabrafacCC、Span80置50mL烧杯中，加热溶解，加入二氯乙酸钠溶液，1000rpm搅拌20min，制得W/O初乳；取W/O初乳加入Tween-80(5％,w/v)与DSPE-PEG2000-glu溶液中，1000rpm搅拌20min，制得W/O/W初乳；最后，100bar高压均质10次即可。实施例6处方：环孢素A50mg双亲性高分子聚合物200mgDSPE-PEG2000-glu10mg制备方法：取双亲性高分子聚合物、环孢素A、DSPE-PEG2000-glu置于茄形瓶中，用二氯甲烷溶解并于旋转蒸发仪上缓慢旋转形成均匀的薄膜，水浴温度为50℃。待有机溶剂挥干后，真空干燥箱中除去残留的有机溶剂。将用0.05MpH7.4的PBS溶液加入含有薄膜的茄形瓶中，加入少许玻璃珠帮助水化，30℃水浴中水化30min即可。以上所述，仅是本专利技术的较佳实施例，并非对本专利技术作任何形式上的限制，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本专利技术技术方案范围内，依据本专利技术的技术实质，对以上实施例所作的任何简单的修改、等同替换与改进等，均仍属于本专利技术技术方案的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗肺动脉高压发病的葡萄糖基修饰的纳米制剂，其特征在于：包括以下成分：药物、靶向葡萄糖基、聚乙二醇材料和纳米制剂，通过聚乙二醇材料将纳米制剂与靶向葡萄糖基连接。

【技术特征摘要】
1.一种治疗肺动脉高压发病的葡萄糖基修饰的纳米制剂，其特征在于：包括以下成分：药物、靶向葡萄糖基、聚乙二醇材料和纳米制剂，通过聚乙二醇材料将纳米制剂与靶向葡萄糖基连接。2.根据权利要求1所述的治疗肺动脉高压发病的葡萄糖基修饰的纳米制剂，其特征在于：所述纳米制剂选自脂质体、乳剂体系、纳米晶体、聚合物胶束、纳米(微)囊(球)、无机有机纳米粒的一种或几种。3.根据权利要求1所述的治疗肺动脉高压发病的葡萄糖基修饰的纳米制剂，其特征在于：所述的药物为二氯乙酸盐(DCA)、西地那非、环孢素、前列环素、内皮素受体拮抗剂的一种或几种。4.根据权利要求1所述的治疗肺动脉高压发病的葡萄糖基修饰的纳米制剂，其特征在于：所述的聚乙二醇材料为长...

【专利技术属性】
技术研发人员：李冰冰，何伟，祝玉玲，俞春芳，张乐，
申请(专利权)人：南京鼓楼医院，
类型：发明
国别省市：江苏,32