核磁共振显像化合物、核磁共振显像剂及应用、以及核磁共振成像方法技术

一种订书肽类化合物或其药学上可接受的盐、核磁共振显像剂及应用、以及核磁共振成像方法。所述订书肽类化合物具有式(I)所示的通式结构，其中，R1、R2、R3、Ln、Xaa如说明书所定义。所述订书肽类核磁共振显像化合物，其能够穿透细胞膜，进入细胞核，与位于细胞核内的雌激素受体进行结合，特异性靶向选择性的进行细胞内显像。

Nuclear magnetic resonance imaging compounds, magnetic resonance imaging agents and applications, and nuclear magnetic resonance imaging methods

A staple peptide compound or its pharmaceutically acceptable salt, magnetic resonance imaging agent and its application, and nuclear magnetic resonance imaging methods. The staple peptide compounds have the general structure shown by formula (I), in which R1, R2, R3, Ln, and Xaa are defined by the instructions. The said peptide magnetic resonance imaging compound can penetrate cell membrane, enter the nucleus and combine with the estrogen receptor located in the nucleus, and selectively and selectively conduct cell imaging.

【技术实现步骤摘要】
核磁共振显像化合物、核磁共振显像剂及应用、以及核磁共振成像方法
本专利技术涉及核磁共振显像化合物、核磁共振显像剂及应用、以及核磁共振成像方法。
技术介绍
雌激素能够调节正常组织和细胞生长、复制、发育、分化等多种生理过程，还参与多种肿瘤的发生和发展。雌激素主要通过雌激素受体(estrogenreceptor，ER)α和β这两种ER亚型作用于细胞。异常的雌激素信号转导可以促进多种肿瘤的发生和发展。雌激素和雌激素受体是影响乳腺癌、子宫内膜癌和垂体腺瘤等多种激素敏感性肿瘤生物学行为的重要因素，并且是多种肿瘤的重要药物靶点。垂体腺瘤占所有脑肿瘤的10-15％，是颅内第二大肿瘤。无功能腺瘤(NFPA)是最常见的亚型，缺乏明显的激素相关临床症候群，发现时多为大腺瘤或巨大腺瘤。临床表现多为肿瘤压迫症状，主要损害患者视力及内分泌功能，严重影响患者生活质量，给家庭及社会造成重大的疾病负担。目前的治疗主要以手术为主，相当一部分患者手术效果不佳，术后有残留及复发，是目前神经科难以突破的一个问题。前期利用表达谱芯片和蛋白质组学均证实雌激素受体相关通路为无功能垂体腺瘤中关键通路，并且利用组织芯片大样本实验证实，超过70％的垂体腺瘤患者雌激素受体高表达。因此，雌激素受体是无功能垂体腺瘤的潜在药物治疗的重要靶点。然而，由于脑部肿瘤位置的特殊性，无法做到像其他部位实体肿瘤通过活检检测受体表达从而指导靶向药物治疗，因此如何实时无创进行分子水平的显像诊断，事先了解脑内病灶中雌激素受体的表达水平，是垂体腺瘤药物治疗需要解决的关键临床问题。然而，在现有技术中，尚不能够准确实时无创检测脑内雌激素受体的分布密度。CN106366075A公开了一种苯甲酰胺甲基吡咯烷类核磁共振显像化合物，并报道了该类化合物能够特异性的与多巴胺D2受体结合，靶向识别多巴胺D2受体，多巴胺D2受体在PRL型垂体腺瘤中存在高表达，可应用于对垂体腺瘤磁共振检测或核磁共振检测中。但是，该类苯甲酰胺甲基吡咯烷类核磁共振显像化合物无法穿透细胞膜而进入细胞核内部进行显像。
技术实现思路
本专利技术提供一种新型的订书肽类核磁共振显像化合物，其能够穿透细胞膜，进入细胞核，与定位于细胞核内的雌激素受体进行结合，特异性靶向选择性的进行细胞内显像。本专利技术一方面提供一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐：其中，R1选自：亚烷基；R2选自：氢、氨基和下式(II)所示的基团、下式(III)所示的基团、下式(IV)所示的基团；其中，X1选自：亚烷基；R3选自：氨基、烷酰氨基、羧基、酰甲胺、酰乙胺；Xaa选自：甘氨酸残基、丙氨酸残基、β-氨基丙酸残基、γ-氨基丁酸残基、6-氨基己酸残基、或缺失；Ln选自：Gd或Eu；Glu为谷氨酸残基，Lys为赖氨酸残基，His为组氨酸残基，IIe为异亮氨酸残基，Leu为亮氨酸残基，Arg为精氨酸残基，Asp为天冬氨酸残基，Ser为丝氨酸残基，S5为(S)-α-戊烯基丙氨酸残基；所述“亚烷基”为优选为C1-C10直链或支链亚烷基，优选地，为C1-C8直链或支链亚烷基，优选地，选自亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基；优选地，选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚仲丁基、亚正戊基，亚异戊基、亚新戊基、亚正戊基、亚正己基；优选地，选自亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基、亚正己基。可选地，所述式(I)所示的化合物为下式(IA)所示的化合物：可选地，所述式(II)所示的基团为下式(IIA)所示的基团可选地，所述式(I)所示化合物具有式(IA)所示结构，可选地，R1选自：亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基；R2选自：氢、氨基、下式(IIA)所示的基团，下式(III)所示的基团、下式(IV)所示的基团其中，X1选自：亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基；R3选自：氨基、羧基；Xaa选自：甘氨酸残基、丙氨酸残基、β-氨基丙酸残基、γ-氨基丁酸残基、6-氨基己酸残基、或缺失；Ln选自Gd或Eu。优选地，上述式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，选自下述化合物1-化合物7：：优选地，所述药学上可接受的盐包括式I化合物的阴离子盐和阳离子盐；优选地，所述药学上可接受的盐包括式I化合物的碱金属的盐、碱土金属的盐、铵盐；优选地，所述碱金属包括钠、钾、锂、铯，所述碱土金属包括镁、钙、锶；优选地，所述药学上可接受的盐包括式I化合物与有机碱形成的盐；优选地，所述有机碱包括三烷基胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲氨基吡啶、二甲基苯胺、N-烷基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)；优选地，所述三烷基胺包括三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙胺；优选地，所述N-烷基吗啉包括N-甲基吗啉；优选地，所述药学上可接受的盐包括式I化合物与酸形成的盐；优选地，所述酸包括无机酸、有机酸；优选地，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸；优选地，所述有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸、双羟萘酸。本专利技术另一方面，提供一种核磁共振显像剂，其包括上述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；可选地，所述的核磁共振显像剂用于雌激素受体的检测；可选地，所述的核磁共振显像剂用于雌激素受体表达相关疾病的诊断；可选地，所述疾病为垂体腺瘤。本专利技术另一方面，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或上述的核磁共振显像剂用于核磁共振成像、检测方面的用途；可选地，所述核磁共振检测包括雌激素受体成像、雌激素受体检测、或垂体腺瘤检测。本专利技术另一方面，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或上述的核磁共振显像剂用于疾病诊断方面的用途；本专利技术另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或上述的核磁共振显像剂在制备疾病诊断试剂中的用途；可选地，所述疾病为与雌激素受体表达相关疾病，可选地，所述疾病为垂体腺瘤。本专利技术另一方面，提供一种核磁共振成像方法，其中采用上述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为核磁共振显像剂。本专利技术另一方面，提供一种雌激素受体的核磁共振检测方法，其中采用上述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为核磁共振显像剂。本专利技术所述式(I)化合物、或其药学上可接受的盐具有与雌激素受体结合，并依靠分子内的螯合基团形成的钆、铕螯合结构，特异性的在核磁共振成像中增强雌激素受体高表达组织在图像上的对比度，有利于诊断病变类型。本专利技术中以中文或英文缩写氨基酸时，采用本领域通用的氨基酸名称及英文缩写形式，如无明确说明，单独的氨基酸名称及氨基酸英文缩写代表其为L型氨基酸，如苏氨酸或苏胺酰(Thr)表示其为L-型苏氨酸或L-型苏氨酰；本专利技术在以三字符英文缩写氨基酸时，采用本领域通用的氨基酸名称及英文缩写形式，当其右侧为“-OH”时表示氨基酸为游离羧酸形式，当其左侧为“H-”时表示氨基酸为游离氨基形式，如“H-Thr-OH”表示其为氨基和羧基皆为游离形式的L-型苏氨酸。本专利技术在以三字符英文缩写由多个氨基酸形成的肽链时，采用本领域通用的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐：其中，R1选自：亚烷基；R2选自：氢、氨基和下式(II)所示的基团、下式(III)所示的基团、下式(IV)所示的基团；其中，X1选自：亚烷基；R3选自：氨基、烷酰氨基、羧基、酰甲胺、酰乙胺；Xaa选自：甘氨酸残基、丙氨酸残基、β-氨基丙酸残基、γ-氨基丁酸残基、6-氨基己酸残基、或缺失；Ln选自：Gd或Eu；Glu为谷氨酸残基，Lys为赖氨酸残基，His为组氨酸残基，IIe为异亮氨酸残基，Leu为亮氨酸残基，Arg为精氨酸残基，Asp为天冬氨酸残基，Ser为丝氨酸残基，S5为(S)-α-戊烯基丙氨酸残基；所述“亚烷基”为优选为C1-C10直链或支链亚烷基，优选地，为C1-C8直链或支链亚烷基，优选地，选自亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基；优选地，选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚仲丁基、亚正戊基，亚异戊基、亚新戊基、亚正戊基、亚正己基；优选地，选自亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基、亚正己基。可选地，所述式(I)所示的化合物为下式(IA)所示的化合物：可选地，所述式(II)所示的基团为下式(IIA)所示的基团2.根据权利要求1所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式(I)所示化合物具有式(IA)所示结构，可选地，R1选自：亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基；R2选自：氢、氨基、下式(IIA)所示的基团，下式(III)所示的基团、下式(IV)所示的基团其中，X1选自：亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基；R3选自：氨基、羧基；Xaa选自：甘氨酸残基、丙氨酸残基、β-氨基丙酸残基、γ-氨基丁酸残基、6-氨基己酸残基、或缺失；Ln选自Gd或Eu。3.根据权利要求1或2所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其选自下述化合物1-化合物7：4.根据权利要求1-3任一项所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药学上可接受的盐包括式I化合物的阴离子盐和阳离子盐；优选地，所述药学上可接受的盐包括式I化合物的碱金属的盐、碱土金属的盐、铵盐；优选地，所述碱金属包括钠、钾、锂、铯，所述碱土金属包括镁、钙、锶；优...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘潜，张亚卓，杨潇骁，高华，李储忠，
申请(专利权)人：北京市神经外科研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11