神经调节蛋白用于心血管疾病治疗的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及预防、治疗或延缓哺乳动物尤其是人类各种心血管疾病、心血管紊乱的组合物和方法。更具体说，本发明专利技术提供了神经调节蛋白或其功能片段、或编码该神经调节蛋白或其功能片段的核酸，或提高所述神经调节蛋白产量和（或）功能的物质在预防、治疗或延缓哺乳动物各种心血管疾病及紊乱的组合物和方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及预防、治疗或延缓哺乳动物尤其是人类各种心血管疾病、心血管紊乱的组合物和方法。更具体说，本专利技术提供了神经调节蛋白或其功能片段、或编码该神经调节蛋白或其功能片段的核酸，或提高所述神经调节蛋白产量和(或)功能的物质在预防、治疗或延缓哺乳动物各种心血管疾病及紊乱的组合物和方法。
技术介绍
病毒性心肌炎(Viral Myocarditis)是因多种病毒侵犯心脏，引起局灶性或弥漫性心肌间质炎性渗出和心肌纤维变性、坏死或溶解，伴有心包或心内膜炎症，导致心肌损伤，心功能障碍，心律失常和周身症状。病毒性心肌炎可发生于任何年龄，近年来发生率有增多的趋势。其后遗症为心律失常，心力衰竭，心源性休克，甚至猝死。若病程迁延不愈，导致心脏肥大，导致心肌永久性损害，并因免疫反应逐渐发展为心肌病。病毒性心肌炎的临床治疗原则主要是改善心肌功能，修复损伤心肌，控制心力衰竭。病毒性心肌炎的临床治疗用药包括抗生素、心肌保护剂、抗氧化剂如大剂量维生素C、维生素E、辅酶Q10等以及营养心肌的药物如能量合剂以加强心肌营养。但上述疗效并不十分理想，尤其是针对心肌炎导致的心肌结构及功能改变尚无疗效肯定的治疗措施。扩张性(充血性)心肌病〔Dilated(congestive)Cardiomyopathy，DCM〕是原因不明的各种心肌疾病的最后结局，它是非风湿性、非高血压性、非冠状动脉性的心肌结构和功能的病理改变。扩张性心肌病主要表现为心室高度扩张和心肌收缩期泵功能障碍或充血性心力衰竭为特征。扩张性心肌病的心肌轻度损伤常表现为细胞核及细胞器的肥大，重度损伤表现为细胞结构的改变、细胞坏死，由此导致的纤维化。DCM的发病原因及机制均尚未阐明且因无有效的防治方法而预后极差。多数患者常因心力衰竭进行性加重死亡或因心律失常而发生猝死。常规治疗DCM除使用强心剂、利尿剂、ACEI等治疗外，第三代钙离子拮抗剂阿罗地平和第三代β-受体阻滞剂如卡维地洛亦用于DCM的临床治疗。由于缺乏随机、双盲临床试验证实，甲状腺素和生长激素的疗效有争议。目前，仍无特效治疗DCM药物。左室减容手术虽能减小左心室内径，心功能暂时得以改善，而减容手术后因心衰加重，心律失常的死亡率较高，限制了左室减容手术在临床上的应用。动态心肌成形术虽然能改善患者心功能，但手术创伤大，病人不易耐受，仅作为心脏移植禁忌时的替代方法。心脏移植作为DCM的根本治疗手段因缺乏供体心脏，费用昂贵，术后感染以及移植后产生排异反应而影响治疗。因此，提供DCM特效治疗的药物是临床所急需解决的问题。阿霉素(Doxorubicin or Adriamycin，ADM)属蒽环类抗肿瘤药，具有抗瘤谱广、作用强等特点。在临床上广泛应用于肺癌、乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌、甲状腺癌、软组织肿瘤、骨肉瘤、神经母细胞癌、急性白血病和恶性淋巴瘤以及胃癌、肝癌、食管癌、宫颈癌等多种恶性肿瘤的治疗。其作用机制主要是ADM分子嵌入DNA而抑制核酸的合成。ADM为细胞周期非特异性药，对S期作用最强，M、G1和G2期也有作用。有许多病例揭示无论是对转移乳腺癌还是对术后乳腺癌的辅助化疗，在单位时间内，用较大剂量化疗药物方案能产生较好的有效率和较长的生存期。随后，又有一些研究证实了高剂量和剂量强度的重要性，肯定了剂量和剂量强度与疗效的关系。但ADM的毒性副作用，限制了其应用。ADM的毒性包括骨髓抑制，约有60～80％的患者在用药后10～15天，白细胞及血小板降低至最低水平，约21天恢复到正常水平。而消化道反应主要有恶心、呕吐、厌食、胃炎甚至溃疡、口腔粘膜炎症。同时，几乎所有用药者都发生不同程度的脱发，但停药后，该反应停止。限制高剂量ADM等蒽环类药物在临床应用的主要原因是心脏毒性，ADM心脏毒性的作用机制主要是产生的氧自由基，由于ADM分子结构中的半醌基发生氧化还原反应引起膜脂质过氧化，引起细胞损伤。氧自由基引起脂质过氧化反应增强，损伤细胞膜及细胞器膜，改变膜上蛋白质的功能及酶的活性，导致细胞内钙超载，核酸、蛋白质合成受抑制，能量代谢障碍，严重影响心肌的收缩和舒张功能。ADM在体内积聚量过多时，由于ADM与心肌组织的亲和力明显高于其他组织，使心肌组织更容易受ADM的损害，产生心脏毒性。心脏毒性表现为急性及慢性毒性反应两种。急性反应表现为心脏的各种功能性变化，如窦性心动过速、心律不齐、传导阻滞及ST-T段的改变等。在ADM用药早期易出现心律失常，急性心脏毒性还表现为左心室射血分数(LVEF)的减低，心搏量(SV)、心排出量(CO)、心排指数(CI)相应减低，说明ADM对患者左心收缩功能以及左心泵功能均有抑制效应。ADM导致慢性反应表现为不可逆的充血性心力衰竭。一旦出现充血性心力衰竭，其病死率可达30％～50％。这在一定程度上限制了ADM的大剂量、长期应用，迫使癌症患者中断治疗。如何在临床使用ADM时不影响其化疗效果同时减少其心脏毒性已有广泛的研究。如适当减少ADM的总量，并增加营养心肌如大量维生素C配合使用，经常输血、使用铁离子螯合剂ICRF-187等保护心肌。然而，这些药物在保护心肌的同时，对减少ADM的心脏毒性作用甚微。因此，需要预防、治疗或延缓因使用ADM导致的心脏毒性作用，同时不影响其疗效的药物。许多病因可引起心力衰竭如冠状动脉硬化、高血压、炎症引起心肌损伤导致难治愈的心脏疾病。这些因素导致心肌细胞结构、功能的改变，最终使心室射血功能下降导致心力衰竭。心力衰竭是严重影响人类健康的疾病，其发病率及死亡率在全球都很高。在美国，心力衰竭每年住院率为30-40％，确诊的心力衰竭患者5年死亡率，男性为60％，女性为45％；平均生存时间，男性为3.2.年，女性为5.4年，终末期的心力衰竭患者的生存率只有20％。神经调节蛋白-1(neuregulin-1，NRG-1)又称Neu DifferentiationFactor(NDF)或glial growth factors(GGF)，是ErbB3、ErbB4的配体。用神经调节蛋白基因严重缺陷的小鼠胚胎的研究证明神经调节蛋白对于心脏和神经发育是必需的。然而，关于神经调节蛋白控制细胞分化和控制下游信号途径的信息是有限的。在心脏发育的早期，神经调节蛋白和ErbB受体分别在心内膜内层和心肌层表达。这二层分开很宽，神经调节蛋白必须穿过二层细胞中的空间，再激活ErbB受体。激活心肌细胞中的这些受体促进心肌细胞生长或迁移到心内膜。WO00/37095发现神经调节蛋白增强心肌细胞的分化，肌原纤维节和细胞骨架的组合与细胞间的粘合。WO00/37095发现神经调节蛋白与它的细胞作用可能适用于探测，诊断与处理心脏疾病。WO00/37095提出神经调节蛋白及其类似物在体外促进心肌细胞分化，诱导心肌细胞内肌原纤维节和细胞骨架结构重建或细胞间粘合，识别能抑制神经调节蛋白刺激心肌细胞分化的多肽或化合物，可应用于治疗心脏病和心力衰竭中。因此，需要更有效和(或)性价比更好有关NRG治疗病毒性心肌炎、DCM、预防或治疗药物导致的心脏毒性如ADM，不影响其疗效和心肌梗死的方案。本专利技术提供了上述需求的方法及应用。
技术实现思路
治疗病毒性心肌炎或扩张性(充血性)心肌病一方面，本专利技术提供了一种预防、治疗或延缓哺乳动物病毒性心肌炎或DCM方法，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，该组合物包括有效量的ＮＲＧ蛋白或其功能片段，或编码该ＮＲＧ蛋白或其功能片段的核酸，或提高ＮＲＧ蛋白或其功能片段产量和（或）功能的物质和有效量的预防或治疗病毒性心肌炎或ＤＣＭ的药物组成。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：周明东，
申请(专利权)人：上海泽生科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]