糖偶联‑1,2,3‑三氮唑取代的多环芳烃衍生物在制备抗癌药物的用途制造技术

本发明专利技术公开了糖偶联‑1,2,3‑三氮唑取代的多环芳烃衍生物在制备抗癌药物的用途，糖偶联‑1,2,3‑三氮唑取代的多环芳烃衍生物，其结构如式(I)所示：

Polycyclic aromatic hydrocarbon derivatives 1,2,3 three coupling sugar substituted triazole use in preparation of anticancer drugs

The present invention discloses polycyclic aromatic hydrocarbons 1,2,3 three sugar derivatives coupling triazole substituted by use of anticancer drugs in the system, 1,2,3 coupling sugar derivatives of polycyclic aromatic hydrocarbons three triazole substituted, the structure as shown in formula (I):

【技术实现步骤摘要】
糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物在制备抗癌药物的用途
本专利技术属于生物药物化学合成
，特别涉及糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物在制备抗癌药物的用途。
技术介绍
多环芳烃通常被归类于具有慢性毒性的化学物质。作为π电子密集的多环芳烃衍生物可与DNA大分子产生相互作用，导致DNA损伤，例如形成DNA加合物、诱导DNA链断裂等。DNA链断裂是一种重要类型的DNA损伤，当癌细胞的DNA链中的碱基对由于π电子密集的多环芳烃化合物的插入作用而断裂或者形成解链时，癌细胞便由于无法继续复制DNA而产生凋亡。例如，多环芳烃蒽(Anthracene)的衍生物作为抗肿瘤候选药物有许多研究和报道(J.Med.Chem.1997,40,3734-3738；JImmunol.2007Dec1；179(11):7415-7423；DrugDiscovTher.2013Apr；7(2):84-89)。同样，多环芳烃芘(Phenanthrene)的衍生物作为有效的抗肿瘤化合物也有大量的文献报道(CancerSci.2012Jan；103(1):107-115)。其中，阿霉素是一种从蒽类多环芳烃出发而成功开发的临床抗肿瘤药物，其适应症包括肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌和多种血癌。但临床研究发现阿霉素作为抗肿瘤药物在应用过程中存在较严重的心脏毒性，可引起迟发性严重心力衰竭(TexHeartInstJ.2012；39(3):424-427)。因此发现和开发新型的多环芳烃化合物，尤其是蒽类以外的多环芳烃抗肿瘤药物具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物在制备抗癌药物的用途。本专利技术的第二个目的是提供糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物的医学上容许的盐在制备抗癌药物的用途。本专利技术的第三个目的是提供糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物与医学上容许的载体组成的组合物在制备抗癌药物的用途。本专利技术的技术方案概述如下：糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物在制备抗癌药物的用途，糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物的结构如式(I)所示：其中，式中的糖取代基:可选自单糖或二糖，如优选葡萄糖、半乳糖或甘露糖；所述R选自多环芳烃。优选地，多环芳烃为(V-1)和式(V-2)所示：上述糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物的医学上容许的盐在制备抗癌药物的用途。上述糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物与医学上容许的载体组成的组合物在制备抗癌药物的用途。所述癌为肺癌、胃癌、骨髓瘤、宫颈癌、肝癌、前列腺癌或结肠癌。上述糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物的制备方法，包括如下步骤：炔基取代的多环芳烃II在铜离子催化下通过叠氮-炔基[3+2]环加成反应与叠氮取代的羟基保护糖衍生物III连接得化合物IV，再经脱保护反应，得到糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物I；反应式为：其中，式中的糖取代基:为葡萄糖、半乳糖或甘露糖；所述R选自多环芳烃。多环芳烃优选为V-1和式V-2所示：药理学实验证明，本专利技术的糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物对肺癌(H460)、胃癌(HGC27)、骨髓瘤(H929)、宫颈癌(Hela)、肝癌(HepG2)、前列腺癌(DU145)、结肠癌(HT29)有不同程度的抑制作用。附图说明图1为本专利技术糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物针对人肝癌细胞HepG2的抗肿瘤活性。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的说明。糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物，其结构如式(I)所示：其中，式中的糖取代基为葡萄糖、半乳糖或甘露糖；R选自多环芳径，如：苊烯(Acenaphthylene)苊(Acenaphthene)芴(Fluorene)菲(Phenanthrene)荧蒽(Fluoranthene)(Chrysene)苯并(b)荧蒽(Benzo(b)fluoranthene)苯并(k)荧蒽(Benzo(k)fluoranthene)苯并(a)芘(Benzo(a)pyrene)茚苯(1,2,3-cd)芘(Indeno(1,2,3-cd)pyrene)二苯并(a,n)蒽(Dibenzo(a,h)anthracene)苯并(ghi)北(二萘嵌苯)(Benzo(ghi)perylene)碗烯、苝制备糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物的方法，其通式如下：1)炔基取代多环芳烃原料的制备2)本专利技术目标衍生物的制备在通式1)中，从商业可购买的原料溴代多环芳烃出发，按照文献报道的芳烃炔基化方法和条件(AngewandteChemie-InternationalEdition，2005，vol.44，#39p.6362-6366；Chemistry-AEuropeanJournal，1999，vol.5，#11p.3366-3381；JournalofOrganicChemistry，1999，vol.64，#8p.2704-2710)，能够顺利制备炔基取代的多环芳烃。其中溴代多环芳烃与三甲基乙炔基硅烷的偶合反应一般在金属钯催化剂和铜盐的存在下进行，能够使用的金属钯催化剂包括四(三苯基膦)钯、双三苯基膦二氯化钯、二氯化钯等，可以使用的铜盐包括碘化铜、溴化铜，反应所使用的溶剂可以选自甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等。偶合反应需要在无氧环境中实施，通常通过利用真空泵以氮气置换反应体系中的空气和氧气来完成。反应一般在室温至120℃条件下进行，一般在60-90℃即可完成。根据不同的目标产物反应需要的时间变化范围较宽，一般需要1小时到3天来完成。更多的情况下需要2小时至1天的时间。所取得的三甲基硅乙炔基取代的多环芳烃，经过碱性条件处理或者在氟离子存在的条件下，便可将乙炔基保护集团三甲基硅除去从而获得目标产物：炔取代多环芳烃。所使用的脱三甲基硅保护基的条件包括氟化钾/甲醇/四氢呋喃、四丁基氟化铵/四氢呋喃、碳酸钾/甲醇、氢氧化钾/甲醇/水等。脱保护反应一般在室温至100℃即可进行，一般在室温至60℃反应3至24小时即可完成。所取得的多环芳烃化合物的精制过程一般包括硅胶柱色谱纯化以及沉淀析出等。在通式2)中，炔基取代多环芳烃II与商业可购买叠氮取代的羟基保护糖衍生物III，在二价铜离子、抗环血酸钠盐(sodiumascorbate)存在下，在有机溶剂中加热便可完成炔基和叠氮基团的[3+2]环化加成反应，得到羟基保护的糖偶联-1,2,3-三氮唑取代多环芳烃衍生物IV。最后经过脱保护反应脱去糖分子结构中的羟基保护基，最终取得本专利技术目标产物糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物。在炔基和叠氮基团的[3+2]环化加成反应中所使用的：二价铜离子可以选自硫酸铜、五水硫酸铜；溶剂可以选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇以及他们与水的混合物，一般使用叔丁醇与水的混合溶剂。反应温度为室温至110℃，一般加热至80至100℃反应即可完成。反应物的后处理可以采用氯化铵水溶液或者饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥减压除去有机溶剂后，最终目标产本文档来自技高网...

【技术保护点】
糖偶联‑1,2,3‑三氮唑取代的多环芳烃衍生物在制备抗癌药物的用途，其特征是所述糖偶联‑1,2,3‑三氮唑取代的多环芳烃衍生物的结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物在制备抗癌药物的用途，其特征是所述糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物的结构如式(I)所示：其中，式中的糖取代基:为葡萄糖、半乳糖或甘露糖；所述R选自多环芳烃。2.根据权利要求1所述的用途，其特征是所述多环芳烃为(V-1)和式(V-2)所示：3.权利要求1或2...

【专利技术属性】
技术研发人员：高清志，石蕴丽，黄振华，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：天津,12