修饰的交联葡聚糖微球及其制备方法以及含此微球的医用组合物技术

本发明专利技术公开了一种阳离子修饰的交联葡聚糖微球及其制备方法以及含此微球的医用组合物，所述的阳离子修饰的交联葡聚糖是指交联葡聚糖化学结构中的部分‑OH的H被阳离子基团取代。所述的医用组合物由以下组分组成：修饰的交联葡聚糖微球，交联透明质酸钠，PBS缓冲液余量。组合物以注射剂的形式注入体内相应位置，交联透明质酸钠作为载体将交联葡聚糖微球输送至注射部位,随着交联透明质酸钠被组织吸收，交联葡聚糖微球在靶位逐渐被机体自身的结缔组织包围，并促进微球间成纤细胞和胶原蛋白的生成，从而稳定植入物的体积，达到持久的填充效果。本发明专利技术的医用组合物是一种理想的用于治疗膀胱输尿管返流、尿失禁和大便失禁的三类医疗器械。

Modified crosslinked dextran microspheres and their preparation methods and medical compositions containing this microsphere

The invention discloses a medical composition of cross-linked dextran microsphere and a preparation method thereof, and a cationic microspheres containing the modified Sephadex cation, the modified part refers to the chemical structure of OH Sephadex in H by cationic substituents. The medical composition is composed of the following components: modified crosslinked dextran microspheres, crosslinked sodium hyaluronate, and the remainder of PBS buffer. In the form of injection into the composition of the corresponding position of the body, cross-linked sodium hyaluronate as a carrier in the Sephadex microspheres delivered to the injection site, with cross-linked sodium hyaluronate absorbed by tissue, cross-linked dextran microspheres gradually surrounded by connective tissue in the body's own target, and promote the formation of fiber cells and collagen microspheres, thus stable implant volume, to fill the lasting effect. The medical composition of the invention is an ideal medical device for the treatment of bladder ureteral reflux, urinary incontinence and fecal incontinence.

【技术实现步骤摘要】
修饰的交联葡聚糖微球及其制备方法以及含此微球的医用组合物
本专利技术涉及一种可降解的高分子微球，具体涉及一种修饰的交联葡聚糖微球及其制备方法以及含此微球的治疗膀胱输尿管返流、尿失禁和大便失禁的组合物。
技术介绍
膀胱输尿管反流（VUR）是指排尿时尿液从膀胱反流至输尿管和肾盂。反流性肾病（RN）是由于VUR和肾内反流（IRR）伴反复尿路感染，导致肾脏形成瘢痕、萎缩、肾功能异常的综合征，如不及时治疗和纠正可发展到慢性肾衰竭。VUR不仅发生在小儿，而且在反复UTI（尿路感染）基础上持续到成年，导致肾功能损害。大便失禁是指肛管括约肌失去对粪便及气体排出的控制能力，属于排便功能紊乱的一种。普通人群大便失禁的发生率为l％～2.2％。随着年龄的增加，大便失禁的发生率增加，65岁以上大便失禁的发病率为青年人的5倍。大便失禁易造成多种并发症（会阴部、骶尾部皮炎及压力性溃疡），不仅给患者带来了极大的痛苦，而且也给护理工作带来了诸多困难。治疗手段包括药物治疗和手术治疗，药物治疗目前主要采用的是洛哌丁胺和地芬诺酯，但效果并不显著，且伴有较大的副作用，如血压升高等；对于手术治疗，很多老年患者已经无法承受手术治本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种修饰的交联葡聚糖微球，其特征在于：是微球状的、阳离子修饰的交联葡聚糖，所述的阳离子修饰的交联葡聚糖是指交联葡聚糖化学结构中的部分‑OH的H被‑CH2‑CH2‑N

【技术特征摘要】
1.一种修饰的交联葡聚糖微球，其特征在于：是微球状的、阳离子修饰的交联葡聚糖，所述的阳离子修饰的交联葡聚糖是指交联葡聚糖化学结构中的部分-OH的H被-CH2-CH2-N+H-(C2H5)2取代或者被-CH2-CH2-N+H-(CH3)2取代。2.根据权利要求1所述的修饰的交联葡聚糖微球，其特征在于：修饰的交联葡聚糖的含氮量为0.5%～2.0%。3.根据权利要求1或2所述的修饰的交联葡聚糖微球，其特征在于：修饰的交联葡聚糖干燥微球的粒径为80μm～250μm。4.一种修饰的交联葡聚糖微球的制备方法，其特征在于所述修饰的交联葡聚糖微球是微球状的、阳离子修饰的交联葡聚糖，所述的阳离子修饰的交联葡聚糖是指交联葡聚糖化学结构中的部分-OH的H被-CH2-CH2-N+H-(C2H5)2取代或者被-CH2-CH2-N+H-(CH3)2取代；制备时先制得交联葡聚糖微球，然后将交联葡聚糖微球与阳离子修饰剂进行反应，得到修饰的交联葡聚糖微球，包括以下步骤：①将葡聚糖和还原剂溶解于氢氧化钠水溶液中，混匀得到葡聚糖碱性水溶液，作为水相；所述还原剂为硼氢化钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、VC中的一种；②将表面活性剂溶解于有机溶剂中，得到含有表面活性剂的有机相，并将配好的有机相转移至带搅拌装置的反应容器中；③开启搅拌，将步骤①得到的水相加入到步骤②已加入有机相的反应容器中，进行乳化，机械搅拌后形成平衡的w/o型乳化体系，乳化过程温度控制在20℃～50℃；④向步骤③平衡的乳化体系中滴加交联剂，待交联剂滴加完成后，继续反应12h～36后反应完毕，交联反应温度为30℃～80℃；⑤交联反应结束后，将反应容器中的物料全部倒出，过滤滤除反应液，收集得到的微球先用有机溶剂洗涤以除去微球表面残留的表面活性剂和交联剂，接着用乙醇洗涤微球以除去微球表面残留的有机溶剂，再接着用蒸馏水对微球进行洗涤，除去其他水溶性杂质；水洗后的微球脱水、干燥后得到干燥交联葡聚糖微球；⑥将步骤⑤得到的干燥交联葡聚糖微球加入氢氧化钠水溶液中，混匀；继续向氢氧化钠溶液中加入阳离子修饰剂，加毕在50℃～90℃下搅拌反应6～10h，得到阳离子修饰的交联葡聚糖微球；反应结束后，将反应容器中的物料全部倒出，过滤滤除反应液，收集得到的微球洗涤、干燥。5.根据权利要求4所述的修饰的交联葡聚糖微球的制备方法，其特征在于：步骤①的葡聚糖碱性水溶液中葡聚糖的浓度为0.11g/mL～0.67g/mL，葡聚糖中的葡萄糖单体与还原剂的物质的量比为9～25:1；步骤②有机相中表面活性剂的浓度为0.01～0.1g/mL；步骤④的交联剂为环氧氯丙烷或1,4丁二醇二缩水甘油醚，交联剂与葡聚糖的质量比为1～8:10。6.根据权利要求4所述的修饰的交联葡聚糖微球的制备方法，其特征在于：步骤⑥中加入的阳离子修饰剂为2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐、2-二乙氨基溴乙烷盐酸盐、二乙氨基氯甲烷盐酸盐、二乙氨基溴甲烷盐酸盐、2-二羟乙氨基氯乙烷盐酸盐、2-二羟乙氨基溴乙烷盐酸盐中的一种。7.一种修饰的交联葡聚糖微球的制备方法，其特征在于所述修饰的交联葡聚糖微球是微球状的、阳离子修饰的交联葡聚糖，所述的阳离子修饰的交联葡聚糖是指交联葡聚糖化学结构中的部分-OH的H被-CH2-CH2-N+H-(C2H5)2取代或者被-CH2-CH2-N+H-(CH3)2取代；制备时先制得阳离子修饰的葡聚糖，然后交联成球得到微球，包括以下步骤：①将葡聚糖溶解于氢氧化钠水溶液中，混匀；继续向氢氧化钠溶液中加入阳离子修饰剂，加毕在50℃～90℃下搅拌反应6～10h，反应完毕后，向反应后溶液中加入乙醇，析出沉淀，过滤得到的沉淀为阳离子修饰的葡聚糖；②将步骤①得到的阳离子修饰的葡聚糖、还原剂溶解于氢氧化钠水溶液中，混匀得到葡聚糖碱性水溶液，作为水相；所述还原剂为硼氢化钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、VC中的一种；③将表面活性剂溶解于有机溶剂中，得到含有表面活性剂的有机相，并将配好的有机相转移至带搅拌装置的反应容器中；表面活性剂为聚乙二醇双硬脂酸酯、聚乙二醇双油酸酯、脂肪醇聚氧乙烯醚中的一种；④开启搅拌，将步骤②得到的水相加入到步骤③已加入有机相的反应容器中，进行乳化，机械搅拌后形成平衡的w/o型乳化体系，乳化过程温度控制在20℃～50℃；⑤向步骤④平衡的乳化体系中滴加交联剂，此时开始进行交联反应，待交联剂滴加完成后，继续反应12h～36h后反应完毕，交联反应温度为30℃～80℃；交联剂为环氧氯丙烷或1,4丁二醇二缩水甘油醚，交联剂与葡聚糖的质量比为1～8:10；⑥步骤⑤交联反应结束后，将反应容器中的物料全部倒出，过滤滤除反...

【专利技术属性】
技术研发人员：何浩明，于一帆，唐小康，栾立标，管汉亮，
申请(专利权)人：常州药物研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32