喹啉酮磷酸酯衍生物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种喹啉酮磷酸酯衍生物及其合成方法和应用。该衍生物是取3‑甲醛基‑6‑甲氧基‑2(1H)‑喹啉酮和(4‑氨基‑苄基)‑磷酸二乙酯溶于乙腈置于厚壁耐压瓶中，在温度为120℃下、搅拌反应而得。该衍生物对人肝癌细胞HepG2的抑制活性较常用抗肿瘤药物5‑FU更高，且对人肝正常细胞HL‑7702毒性更低。本发明专利技术所述衍生物的结构式如下：

【技术实现步骤摘要】
喹啉酮磷酸酯衍生物及其合成方法和应用本申请是“2(1H)-喹啉酮磷酸酯衍生物及其制备方法和应用”的分案申请，原申请的申请日为：2016年5月9日，申请号为：201610299957.X，专利技术名称为：2(1H)-喹啉酮磷酸酯衍生物及其制备方法和应用。
本专利技术涉及医药
，具体涉及2(1H)-喹啉酮磷酸酯衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
防治癌症是人们高度关注的健康问题，新型抗癌药物的研发是当前药物研究的热点。氨基磷酸酯是天然氨基酸的结构类似物，它们参与有机体的物质代谢、能量转化、遗传表达等几乎所有的生化过程，因此磷酸(酯)基对药物的改造与修饰成为现代药学研究的热点领域之一(MuchaA.；KafarskiP.；BerlickiY.；J.Med.Chem.,2011,54,5955；HeckerScottJ.；ErionMarkD.；J.Med.Chem.,2008,51,2328；SchultzC.；Bioorg.Med.Chem.,2003,11,885.)，加之碱性磷酸酶在部分癌细胞表面呈高表达状态，因此，氨基磷酸酯基团的引入和建构被广泛地应用于抗肿瘤药物等的设计研究中(HeckerScottJ.；ErionMarkD.；J.Med.Chem.,2008,51,2328)。但现有技术中并未见有在3位上引入功能性基团磷酸酯制备2(1H)-喹啉酮磷酸酯衍生物的公开报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一系列结构新颖的2(1H)-喹啉酮磷酸酯衍生物，以及它们的制备方法和应用。本专利技术涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为氢(H)、甲基(CH3)、甲氧基(OCH3)或者是与R2形成1,2-亚甲二氧基(CH2-O-CH2)；R2为氢(H)或者是与R1形成1,2-亚甲二氧基(CH2-O-CH2)；R3为烷基或芳香基。上述通式(I)中，R3进一步优选为丁基(CH3-CH2-CH2-CH2-)、苯基或取代苯基，其中取代苯基具体可以是对甲苯基、间甲苯基、对氯苯基、对硝基苯基、对氟苯或对三氟甲基苯基等。上述式(I)所示化合物的制备方法主要包括以下步骤：取式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和式(Ⅳ)所示化合物溶于有机溶剂中，于加热条件下进行反应，即得到目标产物粗品；其中，R1为氢(H)、甲基(CH3)、甲氧基(OCH3)或者是与R2形成1,2-亚甲二氧基(CH2-O-CH2)；R2为氢(H)或者是与R1形成1,2-亚甲二氧基(CH2-O-CH2)；R3为烷基或芳香基。上述式(I)所示化合物的合成路线如下：本专利技术所述制备方法中，R3进一步优选为丁基(CH3-CH2-CH2-CH2-)、苯基或取代苯基，其中取代苯基具体可以是对甲苯基、间甲苯基、对氯苯基、对硝基苯基、对氟苯或对三氟甲基苯基等，对应的，式(III)所示化合物分别为丁氨、苯胺、对甲苯胺、间甲苯胺、对氯苯胺、对硝基苯胺、对氟苯胺、对三氟甲基苯胺。本专利技术所述制备方法中，所述的式(II)所示化合物具体可以是3-甲醛基-2(1H)-喹啉酮、3-甲醛基-6-甲基-2(1H)-喹啉酮、3-甲醛基-6-甲氧基-2(1H)-喹啉酮或3-甲醛基-6,7-亚甲二氧基-2(1H)-喹啉酮。上述式(II)所示化合物可以自行设计合成路线进行合成，也可以参考公开号为CN102875464A的专利技术专利进行制备，具体的合成路线为：其中，当R1为H、R2为H时，产物为3-甲醛基-2(1H)-喹啉酮；当R1为甲基、R2为H时，产物为3-甲醛基-6甲基-2(1H)-喹啉酮；当R1为甲氧基、R2为H时，产物为3-甲醛基-6甲氧基-2(1H)-喹啉酮；而当R1与R2形成1,2-亚甲二氧基时，产物为3-甲醛基-6,7-亚甲二氧基-2(1H)-喹啉酮。本专利技术所述制备方法中，所述式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和式(Ⅳ)所示化合物的物质的量之比优选为1：1.05：1-1：1.1：1。当式(III)所示化合物的用量超过上述范围时反应同样也可以生成目标产物，只是会导致后序的分离难度增加，也会降低目标产物的收率。本专利技术所述制备方法中，所述的有机溶剂为非质子极性溶剂，具体可以是选自乙腈、甲苯、二甲苯、乙二醇甲醚、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜等中的一种或两种以上的组合。本专利技术所述制备方法中，有机溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，以1mmol的式(II)所示化合物为基准，所有反应原料用1-10mL的有机溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和式(Ⅳ)所示化合物分别用部分溶剂溶解，再混合在一起反应；也可将式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和式(Ⅳ)所示化合物混合后再加有机溶剂溶解。本专利技术所述制备方法中，反应通常在常规反应器中进行，反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测。反应通常是在≥90℃条件下进行，进一步优选是在优选是在90-150℃条件下进行，更优选是100-110℃条件下进行，在此温度范围内反应生成的副产物更少。在反应完成后，所得反应物过滤，收集滤渣，洗涤(通常用乙醇、甲醇、乙腈或水来洗涤)，干燥(可以自然晾干或烘干，采用烘干方式时，烘干温度以不超过50℃为宜)，即得到目标产物粗品。由上述方法制得的是式(I))化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)化合物的纯度。通常采用硅胶薄层色谱或硅胶柱层析来进行纯化，在将制得的目标化合物粗品上硅胶薄层色谱或上硅胶柱层析时，通常用由体积比为20:1-2:1的石油醚和乙酸乙酯组成的洗脱剂洗脱，收集洗脱液，洗脱液减压蒸除溶剂，得到纯化后的目标物。所述组成洗脱剂的石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为10:1-4:1。本专利技术还包括上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术进一步包括以上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐为有效成分制备的抗肿瘤药物。与现有技术相比，本专利技术提供了一类新的2(1H)-喹啉酮磷酸酯衍生物，其制备周期短，操作简单，成本低，产率高，质量稳定；申请人还发现，部分2(1H)-喹啉酮磷酸酯衍生物抗肿瘤活性大大高于其母核，同时其对正常细胞的毒性较常用抗癌药物(如顺铂、5-FU)更低，为研制新的抗肿瘤药物提供了先导化合物。并降低可作为抗肿瘤化合物。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的详述,以更好地理解本专利技术的内容,但本专利技术并不限于以下实施例。在以下各实施例中，原料3-甲醛基-2(1H)-喹啉酮用化合物5表示，原料3-甲醛基-6-甲基-2(1H)-喹啉酮用化合物6表示，原料3-甲醛基-6-甲氧基-2(1H)-喹啉酮用化合物7表示，原料3-甲醛基-[1,3]二氧戊环并[6,7-g]-2(1H)-喹啉酮用化合物8表示。实施例1：[(正丁氨基)-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-甲基]-磷酸二乙酯(化合物5B)的制备称量化合物5(120mg，0.69mmol)、正丁胺(53.12mg，0.62mmol)和磷酸二乙酯(191.25mg，1.39mmol)溶于5ml乙腈置于厚壁耐压瓶中，在温度为102℃下、搅拌反应至完全(TLC跟踪检测，约4h)，自然冷却至室温后用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所示化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.下式所示化合物或其药学上可接受的盐：2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：称量120mg，0.59mmol的3-甲醛基-6-甲氧基-2(1H)-喹啉酮、142.23mg，0.59mmol的(4-氨基-苄基)-磷酸二乙酯溶于5ml乙腈置于厚壁耐压瓶中，在...

【专利技术属性】
技术研发人员：马献力，张业，余砚成，邝文彬，
申请(专利权)人：桂林医学院，
类型：发明
国别省市：广西,45