【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及纳米颗粒，具体涉及一种egcg-plga-chp纳米靶向制剂及其制备和应用。
技术介绍
1、2021年《中国心血管病一级预防指南》报道，我国居民每年心血管病死亡人数约占总死亡人数40％，心血管疾病已成为我国居民死亡的主要原因之一。大量研究表明,多种心血管疾病与氧化应激损伤密切相关。氧化应激损伤是指机体细胞内环境稳态遭到破坏，使细胞内氧自由基产生和消除失衡，导致细胞毒性，是心肌损伤的重要的发病机制。血管病的发病较为危重，早期有效的药物干预，可以减缓疾病发展，达到治疗的效果。
2、儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate，egcg)是绿茶主要的活性和水溶性成分，占儿茶素80％。相关研究表明，长期饮用绿茶可以显著降低心脑血管疾病的发病率。egcg因化学结构具有多个酚羟基，ph、温度、氧气水平、抗氧化剂水平、金属离子和egcg浓度等因素均会影响egcg稳定。egcg在细胞培养条件下易氧化，半衰期约0.5-2h，可生成egcg醌、二聚体、二聚体醌等氧化产物。此外，egcg的有效剂量与毒性剂量之间相距不大，生物功效低且可能造成机体伤害。因此，如何保持egcg的稳定性以维持其生物活性、提高其生物利用度及降低其毒性等问题亟待解决。鉴于egcg优异的抗氧化活性，构建具有心脏靶向效应的egcg纳米载药体系对心血管疾病的治疗具有重要意义。
3、纳米医学中的智能化纳米药物递送系统的构建，可使药物免受外部媒介的破坏，实现药物的主动或被动靶向及可控释放，使药物精准作用于病变部位，提高药物的生物
4、目前，关于egcg纳米载药体系的应用研究大都侧重于肿瘤治疗，未见用于心血管疾病治疗方面的研究报道。因此，构建具有心脏靶向效应的egcg纳米载药体系对心血管疾病的治疗具有重要意义。本专利技术提供一种egcg-plga-chp纳米靶向制剂及其制备和应用。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是提供一种egcg-plga-chp纳米靶向制剂及其制备和应用。目的是设计以聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)上接枝靶向心脏归巢肽(chp)作为egcg载体，使制得的纳米递送系统主动靶向至心脏，egcg在目标组织更好地发挥药效。
2、本专利技术解决上述技术问题，第一方面是提供：一种egcg-plga-chp纳米靶向制剂制备，所述egcg-plga-chp纳米靶向制剂主要由egcg和plga-chp靶向载体制成，所述plga-chp靶向载体主要在聚乳酸-羟基乙酸共聚物上接枝心脏归巢肽制备得到。
3、其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(英文名称为poly(lactic-co-glycolic acid)，plga)具有良好的生物相容性和生物可降解性，其水解会产生代谢产物单体乳酸和乙醇酸；由于这两种单体是内源性的，并且很容易通过克雷布斯循环被身体代谢，所以使用plga进行药物递送或生物材料应用时，全身毒性最小；且plga已获得美国fda和欧洲药品管理局(ema)的批准用于人体的各种药物输送系统，包裹了化学药物、多肽、蛋白质或核酸分子的plga纳米粒可用于治疗一些棘手的疾病，包括心血管疾病。
4、心脏归巢肽(chp，cstsmlkac)是由9个氨基酸组成的短肽，研究表明chp可以特异性地靶向到缺血再灌注(iri)损伤的心肌细胞，因chp对缺血性心脏肥大的高度敏感性，chp可增强纳米粒子直接靶向肥厚心肌的特异性和有效性，chp与心脏干细胞外泌体结合形成的chp-xos可以通过促进心肌细胞增殖及血管生成，改善梗死后的心功能。
5、所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物上通过酰胺键接枝所述心脏归巢肽。egcg-plga-chp纳米靶向制剂需要在-20℃下储存。
6、本专利技术egcg-plga-chp纳米靶向制剂具有良好稳定性、分散性，实现了egcg控释，保护egcg抗氧化性，并且靶向载体plga-chp可将药物egcg精准靶向至心脏，且纳米靶向制剂抑制凋亡，可用于防治心肌缺血相关疾病。
7、本专利技术的有益效果是：
8、(1)本专利技术采用了plga-chp作为egcg的靶向载体，实现了egcg控释，保护egcg抗氧化性，并且靶向载体plga-chp可将药物egcg精准靶向至心脏。
9、(2)本专利技术的egcg-plga-chp纳米颗粒具有良好稳定性和分散性。
10、(3)本专利技术考察了egcg-plga-chp纳米靶向制剂在心脏缺血疾病中的应用价值，提供了一种预防治疗方案。
11、进一步，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物分子量为15000mw。
12、进一步，所述egcg与所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重量比为(0.1～12)：(3～40)；所述egcg和所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的总重量与所述心脏归巢肽的重量比为(10～30)：(1～3)。
13、进一步，所述egcg-plga-chp纳米靶向制剂的粒径范围为90～120nm，所述egcg-plga-chp纳米靶向制剂的平均粒径为95.65±0.227nm，所述egcg-plga-chp纳米靶向制剂的zeta电位为-1.67±0.01mv。
14、本专利技术第二方面是提供一种egcg-plga-chp纳米靶向制剂的制备方法，包括如下步骤：
15、(1)将egcg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物通过复乳化溶剂挥发法，制备得到egcg-plga纳米粒；
16、(2)将所述egcg-plga纳米粒与偶联活化剂(例如edc、nhs)在mes缓冲液中进行活化，得到活化后的egcg-plga纳米粒，将所述活化后的egcg-plga纳米粒与心脏归巢肽在mes缓冲液中进行偶联反应，得到egcg-plga-chp纳米靶向制剂。
17、其中，活化时采用的mes缓冲液的浓度为0.1mol/l，ph 5.5；偶联反应时采用的mes缓冲液的浓度为0.1mol/l，ph 8.0。
18、采用上述方案的有益效果是：本专利技术的方法制备过程简便，低毒、环保、安全，所得纳米颗粒稳定性、分散性良好。
19、进一步，步骤(1)中所述复乳化溶剂挥发法包括如下具体步骤：将egcg水溶液和plga乙酸乙酯溶液进行混合，得到egcg和plga混合溶液，将所述egcg和plga混合溶液，在冰浴下进行乳化，得到初乳；在所述初乳中加入聚醚f-127溶液，在冰浴下进行破乳化，得到本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种EGCG-PLGA-CHP纳米靶向制剂，其特征在于，所述EGCG-PLGA-CHP纳米靶向制剂主要由EGCG和PLGA-CHP靶向载体制成，所述PLGA-CHP靶向载体主要在聚乳酸-羟基乙酸共聚物上接枝心脏归巢肽制备得到。
2.根据权利要求1所述一种EGCG-PLGA-CHP纳米靶向制剂，其特征在于，所述EGCG与所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重量比为(0.1～12)：(3～40)；所述EGCG和所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的总重量与所述心脏归巢肽的重量比为(10～30)：(1～3)。
3.根据权利要求1所述一种EGCG-PLGA-CHP纳米靶向制剂，其特征在于，所述EGCG-PLGA-CHP纳米靶向制剂的粒径范围为90～120nm，所述EGCG-PLGA-CHP纳米靶向制剂的平均粒径为95.65±0.227nm，所述EGCG-PLGA-CHP纳米靶向制剂的Zeta电位分布为-1.67±0.01mV。
4.基于权利要求1至3任一项所述一种EGCG-PLGA-CHP纳米靶向制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.根据权利要
6.根据权利要求5所述一种EGCG-PLGA-CHP纳米靶向制剂的制备方法，其特征在于，所述EGCG水溶液的质量浓度为10～60mg/mL；所述PLGA乙酸乙酯溶液的质量浓度为3～20mg/mL；在所述初乳中加入的所述聚醚F-127溶液的质量浓度为10～30mg/mL；在所述复乳中加入的所述聚醚F-127溶液的质量浓度为1～5mg/mL；所述EGCG水溶液、所述PLGA乙酸乙酯溶液、在所述初乳中加入的聚醚F-127溶液与在所述复乳中加入的聚醚F-127溶液的体积比为(0.1～0.2):(1～2)：(5～10)：(15～20)。
7.根据权利要求5所述一种EGCG-PLGA-CHP纳米靶向制剂的制备方法，其特征在于，所诉乳化具体为采用超声细胞破碎仪乳化90～120s；所述破乳化具体为采用超声细胞破碎仪破乳化90～120s。
8.根据权利要求4至7任一项所述一种EGCG-PLGA-CHP纳米靶向制剂的制备方法，其特征在于，所述偶联活化剂为EDC和NHS，所述EDC与所述NHS的质量比为(2～4)：(1～2)；所述EGCG-PLGA纳米粒与所述EDC的质量比为(5～15)：(6～12)；所述EGCG-PLGA纳米粒与所述心脏归巢肽的重量比为(10～30)：(1～3)。
9.根据权利要求4至7任一项所述一种EGCG-PLGA-CHP纳米靶向制剂的制备方法，其特征在于，所述活化的温度为20-28℃，所述活化的时间为1～2小时；所述偶联反应的温度为20-28℃，所述偶联反应的时间为8～24小时。
10.一种EGCG-PLGA-CHP纳米靶向制剂的应用，其特征在于，将权利要求1至3任一项所述EGCG-PLGA-CHP纳米靶向制剂用于预防或治疗心肌缺血损伤的药物中。
...【技术特征摘要】
1.一种egcg-plga-chp纳米靶向制剂，其特征在于，所述egcg-plga-chp纳米靶向制剂主要由egcg和plga-chp靶向载体制成，所述plga-chp靶向载体主要在聚乳酸-羟基乙酸共聚物上接枝心脏归巢肽制备得到。
2.根据权利要求1所述一种egcg-plga-chp纳米靶向制剂，其特征在于，所述egcg与所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重量比为(0.1～12)：(3～40)；所述egcg和所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的总重量与所述心脏归巢肽的重量比为(10～30)：(1～3)。
3.根据权利要求1所述一种egcg-plga-chp纳米靶向制剂，其特征在于，所述egcg-plga-chp纳米靶向制剂的粒径范围为90～120nm，所述egcg-plga-chp纳米靶向制剂的平均粒径为95.65±0.227nm，所述egcg-plga-chp纳米靶向制剂的zeta电位分布为-1.67±0.01mv。
4.基于权利要求1至3任一项所述一种egcg-plga-chp纳米靶向制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.根据权利要求4所述一种egcg-plga-chp纳米靶向制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述复乳化溶剂挥发法包括如下的具体的步骤：将egcg水溶液和plga乙酸乙酯溶液进行混合，得到egcg和plga混合溶液，将所述egcg和plga混合溶液，在冰浴下进行乳化，得到初乳；在所述初乳中加入聚醚f-127溶液，在冰浴下进行破乳化，得到复乳，室温下在所述复乳中加入聚醚f-127溶液，后依次进行溶剂挥发、超滤、冻干，得到egcg-plga纳米粒。
6.根据权利要求5所述一种egcg-p...
【专利技术属性】
技术研发人员：简洁，黄若晖，蒋东丽，李海琦，李灿，张锦洪，
申请(专利权)人：桂林医学院，
类型：发明
国别省市：
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