【技术实现步骤摘要】
一种制备海洋生物碱Baculiferin-L中间体的合成方法
本专利技术属于有机化学合成领域，涉及一种制备天然海洋生物碱BaculiferinL中间体的制备方法。
技术介绍
2010年，中国海洋研究专家利用生物技术首次从中国南海海绵IotrochotaBaculifera中分离出BaculiferinL等多个片螺类化合物。据报道该类化合物具有很强的抗HIV-1型靶向活性(FanG,LiZ,ShenS,etal.Bioorganic&medicinalchemistry,2010,18(15):5466-5474.)，具有很高的研发潜在价值。由于现在获得BaculiferinL的途径主要是生物提取，且提取成本高、提取利用率低，所以规模化制备技术成为继续深入研究的技术难点。北京大学学者首次报道了一条对BaculiferinL的全合成路线，专利CN201110077956.8提出了以醋酸银催化合成吡咯母环，这是迄今为止唯一一条关于BaculiferinL海洋生物碱的全合成报道。由于该工艺条件使用昂贵的催化剂，成本增加，且产率较低，难以实现中试放大生产。专利技术内...
【技术保护点】
一种如式(Ⅹ)所示的Baculiferin L中间体及其类似物的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：
【技术特征摘要】
1.一种如式(Ⅹ)所示的BaculiferinL中间体及其类似物的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：1)将式(α)所示的R取代的氨基二乙酸置于甲醇溶剂中，室温下搅拌后加入浓硫酸溶液，加热反应至反应完全，反应期间继续搅拌，反应后经过后处理A得到式(Ⅰ)所示化合物；2)将金属钠加入到有机溶剂a中搅拌，将所述步骤(1)制得的式(Ⅰ)所示化合物与草酸二甲酯加入到上述有机溶剂a中混合，加热反应至反应完全，反应期间继续搅拌，反应液经后处理B得到式(Ⅱ)所示化合物；3)在低温冷却的条件下，将步骤(2)制得的式(Ⅱ)所示化合物和三乙胺溶解在有机溶剂b中，保持温度-10～0℃，慢慢滴加三氟甲磺酸酐至上述有机溶剂b中，转移至室温下进行反应至反应完全，反应期间持续搅拌，反应液经后处理C得到式(Ⅲ)；4)在惰性气体的保护下，将步骤(3)制得的式(Ⅲ)所示化合物与多取代的苯硼酸加入溶剂c中反应，依次加入碳酸钠、三苯基膦和醋酸钯，加热搅拌至反应完全，反应期间持续搅拌，经后处理D得到式(Ⅳ)所示化合物；5)将步骤(4)制得的式(Ⅳ)所示化合物置于溶剂d中，加入氢氧化钠，加热进行反应至反应完全，反应期间持续搅拌，经后处理E得到式(Ⅴ)所示化合物；6)将步骤(5)制得的式(Ⅴ)所示化合物置于乙二醇中，加热反应至反应完全，反应期间持续搅拌，经后处理F得到式(Ⅵ)所示化合物；7)将步骤(6)制得的式(Ⅵ)溶于甲醇中，滴加浓硫酸溶液，加热反应至反应完全，反应期间持续搅拌，经后处理G得到式(Ⅶ)所示化合物；8)将步骤(7)制得的式(Ⅶ)所示化合物与2-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸-2,2,2-三氯乙酯加入有机溶剂e中，在酸性三氧化二铝条件下进行反应至反应完全，反应期间持续搅拌，经后处理H得到式(Ⅷ)所示化合物；9)在惰性气体的保护下，将步骤(8)制得的式(Ⅷ)溶于有机溶剂f中，加入锌粉和醋酸铵溶液，进行反应至反应完全，反应期间持续搅拌，过滤，减压浓缩得式(Ⅸ)所示化合物；10)在惰性气体保护下，将步骤(9)制得的式(Ⅸ)所示化合物溶于醋酸酐中，加入醋酸钾，回流进行反应至反应完全，反应期间持续搅拌，经后处理I得到式(Ⅹ)所示的BaculiferinL中间体；式(α)、(Ⅰ)～(Ⅹ)中，R1为乙酰甲酯基或苄基；当R1为乙酰甲酯基，R为羧甲基；当R1为苄基时，R也为苄基；当R1为苄基时，省略步骤(7)，完成步骤(6)后直接进行步骤(8)。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中式(α)所示的R取代的氨基二乙酸与甲醇的物质的量比为1:1～35，浓硫酸与式(α)所示的R取代的氨基二乙酸的物质的量比为1:1～1.2；步骤(5)中式(Ⅳ)所示化合物与氢氧化钠的理论物质的量比为1:12～16；步骤(6)中式(Ⅴ)所示化合物与所述乙二醇的理论物质的量比为1:4～43；步骤(7)中式(Ⅵ)所示化合物与所述浓硫酸的理论物质的量比为1:0.1～0.3，式(Ⅵ)所示化合物与甲醇的理论物质的量比为1:90；步骤(8)中式(Ⅶ)所示化合物与所述2-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸-2,2,2-三氯乙酯的理论物质的量比为1：0.5～5；式(Ⅶ)所示化合物与酸性三氧化二铝的理论物质的量比为1：15～40；步骤(9)式(Ⅷ)所示化合物与所述锌粉的理论物质的量比为1:40～50；步骤(10)中，所述式(Ⅸ)所示化合物与所述醋酸酐的理论物质的量比为1:20～40。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中式(Ⅰ)所示化合物与所述草酸二甲酯的物质的量比为1:1～1.2，金属钠的物质的量为式(Ⅰ)所示化合物理论物质的量的1～6倍；步骤(3)中式(Ⅱ)所示化合物与三乙胺的理论物质的量比为1：0.5～9，式(Ⅱ)所示化合物与三氟甲磺酸酐的物质的量比为1：0.5～5；步骤(4)中所述多取代的苯硼酸为3,4-二甲氧基苯硼酸，所述式(Ⅲ)所示化合物：3,4-二甲氧基苯硼酸：碳酸钠的理论物质的量比为1：2～3.5：2～4；式(Ⅲ)所示化合物与三苯基磷的理论物质的量比为10～15:1；式(Ⅲ)所示化合物与醋酸钯的理论物质的量比为15～20：1。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(2)中式(Ⅰ)所示化合物与所述草酸二甲酯的物质的量比为1:1，金属钠的物质的量为式(Ⅰ)所示化合物理论物质的量的5～6倍；步骤(3)中式(Ⅱ)所示化合物与三乙胺的理论物质的量比为1：7.9，式(Ⅱ)所示化合物与三氟甲磺酸酐的物质的量比为1：2.3；步骤(4)中所述多取代的苯硼酸为3,4-二甲氧基苯硼酸，所述式(Ⅲ)所示化合物：3,4-二甲氧基苯硼酸：碳酸钠的理论物质的量比为1：3：4；式(Ⅲ)所示化合物与三苯基磷的理论物质的量比为15:1；式(Ⅲ)所示化合物与醋酸钯的理论物质的量比为20：1。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述有机溶剂a为甲醇；步骤(3)中所述有机溶剂b为钠钾合金干燥的四氢呋喃或氢化钙干燥的二氯甲烷；步骤(4)中所述溶剂c为二氧六环与水体积比为4:1的混合溶剂；步骤(5)中所述溶剂d为甲醇与水为1:1的体积比的混合溶剂；步骤(8)中所述有机溶剂e为无水氯化钙干燥的三氯甲烷；步骤(9)中所述有机溶剂f为钠钾合金干燥的四氢呋喃或氢化钙干燥的二氯甲烷。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述反应的反应温度为0～65℃；步骤(2)中反应温度为0～65℃；步骤(4)中反应温度为78～88℃；步骤(5)中反应温度为78～86℃；步骤(6)中反应温度为180～190℃；步骤(7)中反应温度为0～65℃；步骤(8)中反应温度为0～70℃；步骤(9)中反应温度为室温；步骤(10)中反应温度为0～140℃。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述后处理B为将反应液倒入到水中，用稀盐酸调节pH至5，有大量固体析出，抽滤收集固体，用水洗涤，再经过无水硫酸钠干燥，得式(Ⅱ)所示化合物；后处理C为反应液用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，取有机层用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸干燥，抽滤，滤液浓缩，经色谱柱纯化后，洗脱剂为体积比PE：EA＝5:4的混合液，得式(Ⅲ)所示化合物；后处理D为将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化铵洗、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤，滤液浓缩得到黑色固体粗产品，将粗产物溶于乙醇中，加入活性炭除...
【专利技术属性】
技术研发人员：夏春年，孟祥伟，邓夏萌，沈海伟，单伟光，王建伟，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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