含有丁苯酞的组合物及其在治疗脑血管病药物中的应用制造技术

一种药物组合物，包括丁苯酞和甲钴胺。在治疗脑血管病及痴呆病时具有协同作用，其中甲钴胺可以显著增加丁苯酞的治疗效果，从而降低丁苯酞起效剂量，减少用药量，长期应用降低不良反应的发生。故本发明专利技术药物组合物可以更有效的治疗脑血管病及痴呆病，可以在较小的剂量达到治疗效果，适合临床使用。

Compound containing butylphthalide and its application in the treatment of cerebrovascular diseases

A pharmaceutical composition comprising butylphthalide and mecobalamin. Have a synergistic effect in the treatment of cerebrovascular disease and dementia, which can significantly increase the mecobalamin butylphthalide treatment effect, thereby reducing the effect of butylphthalide dose, reducing the dosage of long-term use, reduce the incidence of adverse reactions. Therefore, the drug composition can be more effective in the treatment of cerebrovascular disease and dementia, and can be used in a small dose to achieve the effect of treatment and suitable for clinical use.

【技术实现步骤摘要】
含有丁苯酞的组合物及其在治疗脑血管病药物中的应用
本专利技术属于医药组合物
，具体涉及一种含有丁苯酞的药物组合物及其应用。
技术介绍
随着经济的快速发展，人们生活条件和生活方式的明显改变，加之迅速到来的人口老龄化，导致国民的疾病谱、死亡谱发生了很大的变化。目前脑血管病已成为危害我国中老年人身体健康和生命的主要疾病。脑血管病（cerebrovasculardisease，简称CVD）为脑血管异常导致的脑部病变，脑卒中（stroke）一般指急性脑血管疾病，据卫生部统计中心发布的人群监测资料显示，无论是城市或农村，脑血管病近年在全死因顺位中都呈现明显前移的趋势。城市居民脑血管病死亡已上升至第一、二位，农村地区在20世纪90年代初脑血管病死亡列第三位，90年代后期升至第二位。国内完成的城市和省农村神经疾病流行病学调查结果显示，我国城市脑血管病的年发病率、死亡率和时点患病率分别为219/10万、16/10万和719/10万；农村地区分别为185/10万、142/10万和394/10万。据此估算，全国每年新发脑卒中约200万人；每年死于脑血管病约150万人；通过合理治疗获得痊愈和不同程度后遗症的人数为600～700万。我国属于脑卒中高发性国家，疾病死亡人数居世界首位。中国卫生部公布的第三次全国死因调查结果显示，脑血管病已占死亡总数的22.45%。脑血管病是致残率很高的疾病。据统计，在存活的脑血管病患者中，约有四分之三不同程度地丧失劳动能力，其中重度致残者约占40%。目前，全国每年用于治疗脑血管病的费用估计要在100亿元以上，加上各种间接经济损失，每年因本病支出接近200亿元人民币，给国家和众多家庭造成沉重的经济负担。脑血管病可简单分为两类，一类是由于血液流动减少或断流造成的缺血性脑血管病，另一类是由于血管破裂造成出血性脑血管病。缺血性脑血管病（ischemiccerebrovasculardisease，简称ICVD），是指由于各种原因引起脑血管壁增厚、管腔狭窄闭塞和血栓形成，使受累脑血管的血供区域缺血缺氧，导致病变组织的缺氧性坏死、脑软化，并出现与之相应的神经功能障碍。缺血性脑血管病主要是脑梗塞（包括脑血栓形成和脑栓塞）；除了脑梗塞以外，还有一种在24小时内可以完全恢复，不留任何后遗症的缺血性脑血管病，被称为短暂性脑缺血发作或一过性脑缺血发作，医生习惯简称为TIA，也叫作小中风。出血性脑血管病也分为两类，一类是血管破裂，血液流入脑实质内，成为脑出血或脑溢血；另一类是血管破裂，血液流入包绕脑周围的蛛网膜下腔，成为蛛网膜下腔出血，医生简称为SAH。缺血性脑血管病由于脑的供血动脉发生供血障碍，导致血管供应区的脑功能损害和神经功能缺损。脑组织对能量、氧的需求量很大，但无储备功能。因此，一旦发生缺血缺氧，很快出现代谢障碍，引起细胞损害。供血区脑组织血供障碍超过一定时间会导致脑梗死。目前研究认为，在脑梗死灶周围一般会形成一个缺血半暗带（ischemicpenumbra），其中存在大量仅能维持自身形态的完整处于休眠状态或半休眠状态的脑细胞。由于脑血流受阻，缺少能量的供应，无法行驶原有的正常功能。半暗带的存在一般为6-24小时左右。在这段时间内，如果及时解除血供障碍，恢复缺血区域血流，才能避免缺血组织坏死，挽救病变组织。如果缺血程度进一步加重，细胞膜的完整性就会受到损害，神经细胞会出现坏死，此阶段将变为不可逆损伤。近年来，随着介入技术及溶栓等方法在临床的推广和应用，尽管解除局部狭窄，使缺血病变的组织和器官重新得到血液供应，但在临床和动物实验中也发现，血供障碍的组织器官在一定的时间后，虽然采取措施恢复血供，组织损伤、器官功能障碍并没有减轻，临床症状反而进一步加重的现象称为脑缺血-再灌注损伤（cerebralischemia-reperfusioninjury，CIRI），严重者甚至引起脑水肿和出血。脑缺血再灌注损伤的发病机制十分复杂，并且各种因素之间彼此交织，互为因果，相互影响。以往研究表明：自由基损伤、缺氧和能量代谢衰竭、炎症损伤、钙离子超载及兴奋性氨基酸毒性作用等诸多因素相关共同参与，最终造成神经细胞坏死和功能症状的缺失。3-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮，通用名为丁苯酞，又名芹菜甲素，分子式C12H14O2，是从芹菜籽中分离出来的一种有效成分，临床应用有消旋丁苯酞和左旋丁苯酞，结构式分别如下：。丁苯酞为一种多靶点缺血性脑血管病药物，通过提高脑血管内皮NO（一氧化氮）和PGI2（前列环素）的水平、降低细胞内钙浓度、抑制谷氨酸释放、降低花生四烯酸含量、抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等机制作用于脑缺血所致的多个病理环节。动物药效学研究表明，丁苯酞具有较强的抗脑缺血作用；明显改善缺血脑区的微循环和血流量，增加缺血区毛细血管数量；减轻脑水肿，缩小大鼠局部脑缺血的梗死面积；改善脑能量代谢，抑制神经细胞凋亡；抑制血栓形成等。临床研究结果表明，丁苯酞对缺血性神经功能损伤有显著改善作用，可促进患者功能恢复。临床应用丁苯酞药物，偶见转氨酶轻度升高、恶心、腹痛等胃肠道不良反应。甲钴胺是一种内源性的辅酶B12，参与一碳单位循环，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中起重要作用。化学名为：Coα-[α-(5,6-二甲基苯并咪唑基)]-Coβ-甲基钴酰胺。分子式:C63H91CoN13O14P，分子量:1344.38，结构式如下：。甲钴胺比氰钴胺易于进入神经元细胞器，参与脑细胞和脊髓神经元胸腺嘧啶核苷的合成，促进叶酸的利用和核酸代谢，且促进核酸和蛋白质合成作用较氰钴胺强，能促进轴突运输功能和轴突再生，使链脲霉素诱导的糖尿病大鼠坐骨神经轴突骨架蛋白的运输正常化，对药物引起的神经退变具有抑制作用，如阿霉素、丙烯酰胺、长春新碱引起的神经退变及自发高血压大鼠神经疾病等。甲钴胺可以促进卵磷脂合成和神经元髓鞘形成，延迟的神经突触传递和神经递质减少恢复正常，通过提高神经纤维兴奋性恢复终板电位诱导，能使饲以胆碱缺乏饲料的大鼠脑内乙酰胆碱恢复到正常水平。药典规定甲钴胺的日服剂量为每天0.5-1.5mg，临床使用时偶见食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种药物组合物，包括丁苯酞和甲钴胺，该药物组合物联合使用时具有协同作用，可以显著提高治疗效果和安全性。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种药物组合物，包括丁苯酞和甲钴胺。所述的药物组合物中，丁苯酞选自其左旋丁苯酞、右旋丁苯酞、消旋丁苯酞及左旋丁苯酞与右旋丁苯酞的任意比例的混合物，优选为消旋丁苯酞和左旋丁苯酞。所述药物组合物中，丁苯酞和甲钴胺可以以任何合适的比例存在。从治疗有效性、安全性和用药成本等方面综合考虑，丁苯酞和甲钴胺的重量比为1000:1～1:1000；优选重量比为200:1～1:200；再优选重量比为10～200:1；更优选重量比为25～125:1；进一步优选的重量比为25～100:1；更优选25:1、40:1、50:1、80:1、100:1。所述的药物组合物中，丁苯酞的重量以C12H14O2计；甲钴胺的重量以C63H91CoN13O14P计。本专利技术的另一目的是提供一种将上述药物组合物用于制备治疗脑血管病药物中的应用。进一步的，将上述药物组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，包括丁苯酞和甲钴胺。

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，包括丁苯酞和甲钴胺。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中，丁苯酞选自其左旋丁苯酞、右旋丁苯酞、消旋丁苯酞及左旋丁苯酞与右旋丁苯酞的任意比例的混合物，优选为消旋丁苯酞和左旋丁苯酞。3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，丁苯酞和甲钴胺的重量比为1000:1～1:1000；优选重量比为200:1～1:200；再优选重量比为10～200:1；更优选重量比为25～125:1；进一步优选的重量比为25～100:1。4.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：牛锋，王振国，齐军彩，焦魁良，井亚坤，张亚菲，胡巧凤，
申请(专利权)人：石药集团恩必普药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13