斑螯素和生物活性斑螯素衍生物的商业上可行的合成制造技术

本披露提供了用于合成斑螯素和斑螯素衍生物的方法。

Commercially feasible synthesis of chelate and biologically active chelin derivatives

This disclosure provides a method for the synthesis of chelate and cheline derivatives.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】斑螯素和生物活性斑螯素衍生物的商业上可行的合成交叉引用本申请要求于2014年12月17日提交的美国临时专利申请系列号62/093,396的优先权，将其全部内容通过引用结合在此。专利技术背景斑螯素(1,2-二甲基-3,6-环氧全氢化邻苯二甲酸酐(epoxyperhydrophthalicanhydride))是亲脂性化合物，传统上来自于斑螯的体液，主要来自芫菁科。在室温下，斑螯素是无臭无色和结晶的固体。斑螯素是蛋白磷酸酶2A的抑制剂并且当施用至皮肤时具有起疱的活性。由于其生物活性，历史上斑螯素用于治疗各种皮肤病症，包括治疗寻常疣和软疣。化学名称：(3αR,4S,7R,7αS)-3α,7α-二甲基六氢-4,7-环氧异苯并呋喃-1,3-二酮；1,2-二甲基-3,6-环氧全氢化邻苯二甲酸酐。通用名称：斑螯素(Cantharidin)；cantharone；班蝥酸酐(cantharidine)；kantaridin。结构：
技术实现思路
本披露提供了用于合成斑螯素和斑螯素衍生物的方法。本文提供的方法可以使以能够商业规模生产的方式合成斑螯素或斑螯素衍生物，以及使用斑螯素或斑螯素衍生物成为可能，从而有利本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于产生包含斑螯素或斑螯素衍生物的斑螯素配制品的方法，该方法包括将所述斑螯素或斑螯素衍生物的前体进行反应以形成具有处于至少6:1的外型与内型比的所述斑螯素或斑螯素衍生物的所述斑螯素配制品。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.17 US 62/093,3961.一种用于产生包含斑螯素或斑螯素衍生物的斑螯素配制品的方法，该方法包括将所述斑螯素或斑螯素衍生物的前体进行反应以形成具有处于至少6:1的外型与内型比的所述斑螯素或斑螯素衍生物的所述斑螯素配制品。2.如权利要求1所述的方法，其中所述外型与内型比是至少7:1。3.如权利要求1所述的方法，其中所述外型与内型比是至少8:1。4.如权利要求1所述的方法，其中所述外型与内型比是至少9:1。5.如权利要求1所述的方法，其中所述外型与内型比是至少10:1。6.如权利要求1所述的方法，其中所述外型与内型比是至少20:1。7.如权利要求1所述的方法，其中所述外型与内型比是至少100:1。8.如权利要求1所述的方法，其中所述配制品包含所述斑螯素衍生物。9.如权利要求1所述的方法，其中所述反应是在小于约100atm的压力下进行。10.如权利要求1所述的方法，其中所述反应是在小于约10atm的压力下进行。11.如权利要求1所述的方法，其中所述斑螯素或斑螯素衍生物的所述前体以至少约15％的产率转化为所述斑螯素或斑螯素衍生物。12.如权利要求1所述的方法，其中所述反应是在小于约50℃的温度下进行。13.如权利要求1所述的方法，其中所述前体选自具有化学式(1)、(2)或(3)的化合物：14.一种用于产生包含斑螯素或斑螯素衍生物的斑螯素配制品的方法，该方法包括将所述斑螯素或斑螯素衍生物的前体进行反应以形成具有所述斑螯素或斑螯素衍生物的所述斑螯素配制品，其中所述反应(i)在不存在二乙醚的情况下、(ii)在不存在锂或镁盐的情况下、以及(iii)在小于约980大气压(atm)的压力下进行。15.如权利要求14所述的方法，其中所述压力小于约900atm。16.如权利要求14所述的方法，其中所述压力小于约800atm。17.如权利要求14所述的方法，其中所述压力小于约700atm。18.如权利要求14所述的方法，其中所述压力小于约600atm。19.如权利要求14所述的方法，其中所述压力小于约500atm。20.如权利要求14所述的方法，其中所述压力小于约100atm。21.如权利要求14所述的方法，其中所述压力小于约10atm。22.如权利要求14所述的方法，其中所述反应是在催化剂的帮助下进行。23.如权利要求22所述的方法，其中所述催化剂包含路易斯酸催化剂。24.如权利要求22所述的方法，其中所述催化剂包含锆(IV)。25.如权利要求22所述的方法，其中所述催化剂包含双(环戊二烯基)锆(IV)双(三氟甲磺酸酯)四氢呋喃复合物。26.如权利要求22所述的方法，其中所述催化剂包含氯化铝。27.如权利要求22所述的方法，其中所述催化剂包含三氟化硼二乙醚合物。28.如权利要求14所述的方法，其中所述斑螯素或斑螯素衍生物的所述前体以至少约75％的产率转化为所述斑螯素或斑螯素衍生物。29.如权利要求14所述的方法，其中所述反应是在小于约50℃的温度下进行。30.一种斑螯素配制品，该斑螯素配制品包含(i)斑螯素或斑螯素衍生物、(ii)小于0.1％的二乙醚以及(iii)小于的0.1％锂盐，其中所述斑螯素或斑螯素衍生物是处于至少6:1的外型与内型比。31.如权利要求30所述的斑螯素配制品，其中所述外型与内型比是至少7:1。32.如权利要求30所述的斑螯素配制品，其中所述外型与内型比是至少8:1。33.如权利要求30所述的斑螯素配制品，其中所述外型与内型比是至少9:1。34.如权利要求30所述的斑螯素配制品，其中所述外型与内型比是至少10:1。35.如权利要求30所述的斑螯素配制品，其中所述外型与内型比是至少20:1。36.如权利要求30所述的斑螯素配制品，其中所述外型与内型比是至少100:1。37.一种斑螯素配制品，该斑螯素配制品包含(i)斑螯素或斑螯素衍生物以及(ii)包含选自下组的一种或多种路易斯金属的路易斯催化剂，该组由以下各项组成：Li(I)、Mg(II)、B(III)、Al(III)、Ti(IV)、Zr(IV)、Zn(II)、Cu(I)、Cu(II)、Sn(II)、Sn(IV)、Si(IV)、La(III)、Sc(III)、Yb(III)、Eu(III)、Ga(III)、Sb(V)、Nb(V)、Fe(III)、和Co(III)，其中所述一种或多种路易斯金属是处于至少约十亿分之一(ppb)的浓度。38.如权利要求37所述的斑螯素配制品，其中所述斑螯素或斑螯素衍生物是处于至少6:1的外型与内型比。39.如权利要求37所述的斑螯素配制品，其中所述路易斯催化剂包含Zr(IV)。40.如权利要求37所述的斑螯素配制品，其中所述路易斯催化剂包含双(环戊二烯基)锆(IV)双(三氟甲磺酸酯)四氢呋喃复合物。41.一种用于制备斑螯素或其衍生物的方法，该方法包括：a)提供一种具有化学式(1)的第一化合物：b)从所述第一化合物形成具有化学式(2)的第二化合物：c)在所述第二化合物上进行环加成反应以产生一种具有化学式(3)的第三化合物：和d)从所述第三化合物产生所述斑螯素或其衍生物。42.如权利要求41所述的方法，其中所述斑螯素或其衍生物是药学上可接受的。43.如权利要求41所述的方法，其中(a)包含从一种具有化学式(4)的第四化合物产生所述第一化合物：44.如权利要求43所述的方法，该方法进一步包含从一种具有化学式(5)的第五化合物产生所述第四化合物：45.如权利要求44所述的方法，该方法进一步包含从一种具有化学式(6)的第六化合物产生所述第五化合物：46.如权利要求45所述的方法，该方法进一步包含从一种具有化学式(7)的第七化合物产生所述第六化合物：47.如权利要求45所述的方法，该方法进一步包含从一种具有化学式(8)的第八化合物产生所述第六化合物：Na2S(8)。48.如权利要求43所述的方法，该方法进一步包含从一种具有化学式(9)的第九化合物产生所述第四化合物：49.如权利要求41所述的方法，其中(b)包含使所述第一化合物经受脱水反应。50.如权利要求49所述的方法，其中所述脱水反应包括将所述第一化合物暴露于酰基卤化物中。51.如权利要求50所述的方法，其中所述酰基卤化物是乙酰氯。52.如权利要求41所述的方法，其中(c)包含将所述第二化合物暴露于至少一种路易斯酸中。53.如权利要求52所述的方法，其中所述至少一种路易斯酸选自表1。54.如权利要求52所述的方法，其中所述至少一种路易斯酸含有选自下组的路易斯金属，该组由以下各项组成：Li(I)、Mg(II)、B(III)、Al(III)、Ti(IV)、Zr(IV)、Zn(II)、Cu(I)、Cu(II)、Sn(II)、Sn(IV)、Si(IV)、La(III)、Sc(III)、Yb(III)、Eu(III)、Ga(III)、Sb(V)、Nb(V)、Fe(III)和Co(III)。55.如权利要求52所述的方法，其中所述至少一种路易斯酸选自高氯酸镁、氯化铝、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸锡(II)、双(环戊二烯基)锆(IV)双(三氟甲磺酸酯)四氢呋喃复合物、双(环戊二烯基)钛(IV)双(三氟甲磺酸酯)、三氟化硼二乙醚合物和氯化镓(III)。56.如权利要求52所述的方法，其中所述至少一种路易斯酸选自四氟硼酸铜(II)水合物、溴化铝、氯化铌(V)、三氟甲磺酸镱(III)、三氟甲磺酸钪(III)、三氟甲磺酸镁、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三氟甲磺酸铜(II)。57.如权利要求41所述的方法，其中(c)包含将所述第二化合物与呋喃反应。58.如权利要求41所述的方法，其中(d)包含使所述第三化合物经受还原反应。59.如权利要求58所述的方法，其中所述还原反应包含使用单一还原剂进行的加氢反应和脱硫反应。60.如权利要求59所述的方法，其中所述单一还原剂是雷尼镍。61.如权利要求58所述的方法，其中所述还原反应包含使用分离的还原剂进行的加氢反应和脱硫反应。62.如权利要求61所述的方法，其中所述加氢反应使用Pd/C、Pd、PdCl2、PtO2或Pt/C进行。63.如权利要求61所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：M戴维森，SR肖，
申请(专利权)人：维里卡制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US