经由药物介导的对类二十烷酸平衡的操作治疗和预防微生物介导的疾病制造技术

本发明专利技术提供了一种增强结核病、锥虫病、麻风和利什曼病的抗生素治疗的效力的方法，其包括对经历抗生素治疗的哺乳动物共同给药治疗有效量的第一化合物，其为5-脂氧合酶的抑制剂，以及任选地第二化合物，其为环氧合酶途径的产物。本发明专利技术也提供包含抗生素、5-脂氧合酶的抑制剂和环氧合酶途径的产物的药物组合物。

The treatment of and prevention of microbial mediated diseases through drug mediated balancing of the class twenty alkane acids

The present invention provides a method for effective antibiotic treatment for enhancing trypanosomiasis, tuberculosis, leprosy and leishmaniasis's, which comprises a first compound on the experience of antibiotic treatment of mammalian co administering a therapeutically effective amount of 5-, the lipoxygenase inhibitor, and optionally second compounds, the cyclooxygenase products enzymatic pathway. The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising an antibiotic, an inhibitor of 5- lipoxygenase, and a product of an cyclooxygenase pathway.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉引用本专利申请要求在2011年8月4日提交的美国临时专利申请号61/515,229和在2011年8月4日提交的美国临时专利申请号61/515,237的权益，所述申请通过引用结合。专利技术背景已知，疾病如结核病(tuberculosis)、锥虫病(trypanosomiasis)、麻风(leprosy)和利什曼病(leishmaniasis)是由微生物导致的。这些疾病导致患者的死亡和外貌损伤。例如，结核病一直是主要的死亡原因。每年大约有8百万的结核病活性案例，归因于它的死亡每年有3百万。估计约有17亿人携带潜伏的结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)感染。目前，结核病的治疗由四种第一线药物的组合施用组成，所述四种第一线药物为异烟肼(isoniazid)、利福平(rifampicin)、乙胺丁醇(ethambutol)和吡嗪酰胺(pyrazinamide)，被单独作为单一药物制剂或作为固定剂量组合施用。为了有效的治疗，在初始或诱导阶段给予患者前述四种第一线药物，在此期间组合使用药物以杀灭迅速倍增的结核分枝杆菌(M.tuberculosis)种群以及预防出现抗药性。这之后是持续阶段，在此期间给予消毒药、异烟肼、利福平和吡嗪酰胺，以杀灭结核分枝杆菌的间歇分开的种群。目前，这种疾病需要长期用抗生素治疗。治疗中断或者使用不充分的剂量强度可能导致患者中疾病的复发或者抗药性的发展。对于这种疾病的改进疗法，持续存在需要。专利技术简述本专利技术提供了一种治疗或预防由细胞内微生物引起或介导的疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种化合物，所述化合物是5-脂氧合酶途径的抑制剂，其中，所述疾病选自由以下各项组成的组：结核病、锥虫病、麻风和利什曼病。本专利技术也提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的(a)5-脂氧合酶途径的抑制剂和(b)环氧合酶途径的产物，以及任选地(c)抗微生物剂。本专利技术附加提供用于在由细胞内微生物导致的疾病的治疗中增强哺乳动物有效免疫应答的试剂盒，其中，所述试剂盒包含有效量的(a)5-脂氧合酶途径的抑制剂和(b)环氧合酶途径的产物。本专利技术还提供了一种治疗或预防由细胞内微生物引起的疾病的方法，所述方法包括施用有效量的(a)抗微生物剂、(b)5-脂氧合酶途径的抑制剂和(c)环氧合酶途径的产物。若干附图视图的简述图1图示了花生四烯酸级联(cascade)。图2图示了在用聚-ICLC治疗的被结核分枝杆菌感染的C57BL6小鼠中在使用和不使用弃白通(zileuton)和PGE2进一步治疗的情况下随时间的重量变化。图3图示了在用聚-ICLC治疗的被结核分枝杆菌感染的C57BL6小鼠中在使用和不使用弃白通和PGE2进一步治疗的情况下随时间的存活。图4图示了在被结核分枝杆菌感染的IL-1a/bDKO-/-(IL-1α/β双敲除)小鼠中在使用和不使用弃白通和PGE2进一步治疗的情况下随时间的存活。图5图示了对于用聚-ICLC单独治疗、用聚-ICLC和PGE2治疗、用聚-ICLC、PGE2和弃白通治疗以及用聚-ICLC和弃白通治疗的感染有结核分枝杆菌的C57BL6小鼠的肺中的菌落形成单位的数目的影响。图6图示了在被结核分枝杆菌感染的IL-1a/bDKO-/-(IL-1α/β双敲除)小鼠中在使用和不使用氨苯砜(dapsone)和PGE2进一步治疗的情况下随时间的存活。专利技术详述本专利技术提供了一种治疗或预防由细胞内微生物引起或介导的疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的第一化合物，所述第一化合物是5-脂氧合酶途径的抑制剂，其中，所述疾病选自由以下各项组成的组：结核病、锥虫病、麻风和利什曼病。在某些实施方案中，所述5-脂氧合酶途径的抑制剂是5-脂氧合酶的抑制剂。在上述实施方案中的某些中，5-脂氧合酶的抑制剂是下式的化合物：其中，R1是氢、C1至C4烷基、C2至C4烯基、或NR2R3，其中R2和R3独立地选自氢、C1至C4烷基和羟基，但R2和R3不同时为羟基；其中，X是氧、硫、SO2、或NR4，其中R4是氢、C1至C6烷基、C1至C6烷酰基(alkoyl)、芳酰基或烷基磺酰基；A选自C1至C6亚烷基和C2至C6亚烯基，其各自是直链的或支链的；n是1-5；Y独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、卤素取代的烷基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C8硫代烷基、芳基、芳氧基、芳酰基、C6-C10芳基-C1-C12烷基、C6-C10芳基-C2-C11烯基、C6-C10芳基-C1-C12烷氧基、C6-C10芳基硫代-C1-C12烷氧基，和芳基、芳氧基、芳酰基、C6-C10芳基-C1-C12烷基、C6-C10芳基-C2-C12烯基、C6-C10芳基-C1-C12烷氧基或C6-C10芳基硫代-C1-C12烷氧基的取代衍生物，其中，取代基选自卤素、硝基、氰基、C1-C12烷基、烷氧基、和卤素取代的烷基；Z是氧或硫；且M是氢、药用阳离子、芳酰基、或C1至C12烷酰基，或者其药用盐或其立体异构体，或选自由以下各项组成的组的化合物：或者其药用盐或其立体异构体。在一个优选的实施方案中，所述5-脂氧合酶的抑制剂是弃白通，其具有式：弃白通是来自AbbottLaboratories(AbbottPark,IL)的市售药物。5-脂氧合酶的其他抑制剂在C.Pergola等,ExpertOpin.Ther.Pat.2010,March,20(3),355-375中描述。在另一个优选的实施方案中，5-脂氧合酶的抑制剂是氨苯砜，其是4,4’-二氨基二苯基砜。在某些实施方案中，5-脂氧合酶途径的抑制剂是白三烯受体拮抗剂或脂氧素(lipoxin)受体拮抗剂。受体拮抗剂可以是任何合适的受体拮抗剂。例如，白三烯受体拮抗剂可以选自由以下各项组成的组：孟鲁司特(montelukast)、扎鲁司特(zafirlukast)和普仑司特(pranlukast)。当任何前述5-脂氧合酶途径的抑制剂含有一个或多个可以作为盐存在的碱或酸部分(例如，碱性氮原子、羧酸、或异羟肟酸)时，5-脂氧合酶的抑制剂可以以母体化合物的形式施用或以药用盐的形式施用。词语“药用盐”意在包括通过常规化学方法从含有碱或酸部分的母体化合物合成的...

【技术保护点】
治疗或预防由细胞内微生物导致的疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种化合物，所述至少一种化合物是5‑脂氧合酶途径的抑制剂，其中，所述疾病选自由以下各项组成的组：结核病、锥虫病、麻风和利什曼病。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.08.04 US 61/515,229;2011.08.04 US 61/515,2371.治疗或预防由细胞内微生物导致的疾病的方法，所述方法包括向哺
乳动物施用治疗有效量的至少一种化合物，所述至少一种化合物是5-脂氧
合酶途径的抑制剂，其中，所述疾病选自由以下各项组成的组：结核病、
锥虫病、麻风和利什曼病。
2.权利要求1所述的方法，其中，所述5-脂氧合酶途径的抑制剂是
5-脂氧合酶的抑制剂。
3.权利要求2所述的方法，其中，所述5-脂氧合酶的抑制剂是下式的
化合物：
其中，R1是氢、C1至C4烷基、C2至C4烯基、或NR2R3，其中R2和
R3独立地选自氢、C1至C4烷基和羟基，但R2和R3不同时为羟基；
其中，X是氧、硫、SO2、或NR4，其中R4是氢、C1至C6烷基、C1至C6烷酰基、芳酰基或烷基磺酰基；
A选自C1至C6亚烷基和C2至C6亚烯基，其各自可以是直链的或支
链的；
n是1-4；
Y独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、卤素取
代的烷基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C8硫代烷基、芳基、芳氧基、芳酰基、C6-C10芳基-C1-C12烷基、C6-C10芳基
-C2-C11烯基、C6-C10芳基-C1-C12烷氧基、C6-C10芳基硫代-C1-C12烷氧基、
和芳基、芳氧基、芳酰基、C6-C10芳基-C1-C12烷基、C6-C10芳基-C2-C12烯
基、C6-C10芳基-C1-C12烷氧基或C6-C10芳基硫代-C1-C12烷氧基的取代衍生
物，其中，取代基选自卤素、硝基、氰基、C1-C12烷基、烷氧基、和卤素
取代的烷基；
Z是氧或硫；且
M是氢、药用阳离子、芳酰基、或C1至C12烷酰基，
或者其药用盐或其立体异构体，
或选自由以下各项组成的组的化合物：
或者其药用盐或其立体异构体。
4.权利要求1或2所述的方法，其中，所述5-脂氧合酶的抑制剂具有

\t下式：
5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括向所述
哺乳动物施用环氧合酶途径的至少一种产物。
6.权利要求5所述的方法，其中，所述环氧合酶途径的至少一种产物
是前列腺素E2。
7.权利要求6所述的方法，其中，所述前列腺素E2被鼻内施用。
8.权利要求1所述的方法，其中，所述5-脂氧合酶途径的抑制剂是白
三烯受体拮抗剂或脂氧素受体拮抗剂。
9.权利要求8所述的方法，其中，所述5-脂氧合酶途径的抑制剂是选
自由孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特组成的组的白三烯受体拮抗剂。
10.权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述5-脂氧合酶途径
的抑制剂经口施用。
11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括向所
述哺乳动物施用至少一种抗微生物剂。
12.权利要求11所述的方法，其中，所述抗微生物剂是抗生素剂。
13.权利要求12所述的方法，其中，所述抗生素剂选自由以下各项组
成的组：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、以及它们的组合。
14.权利要求11所述的方法，其中，所述抗微生物剂是抗原生动物剂。
15.权利要求14所述的方法，其中，所述抗原生动物剂选自由以下各
项组成的...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡特里娜·迈尔巴伯，布鲁诺·德·贝泽里尔·安德拉德，艾伦·谢尔，丹尼尔·里奥·巴伯，
申请(专利权)人：美国卫生和人力服务部，
类型：发明
国别省市：美国;US