本披露提供了用于合成斑螯素和斑螯素衍生物的方法。生物的方法。生物的方法。
【技术实现步骤摘要】
斑螯素和生物活性斑螯素衍生物的商业上可行的合成
[0001]本申请是基于申请日为2015年12月17日,申请号为201580076312.3(PCT/US2015/066487),专利技术名称为:“斑螯素和生物活性斑螯素衍生物的商业上可行的合成”的专利申请的分案申请。
[0002]交叉引用
[0003]本申请要求于2014年12月17日提交的美国临时专利申请系列号62/093,396的优先权,将其全部内容通过引用结合在此。
[0004]专利技术背景
[0005]斑螯素(1,2
‑
二甲基
‑
3,6
‑
环氧全氢化邻苯二甲酸酐(epoxyperhydrophthalic anhydride))是亲脂性化合物,传统上来自于斑螯的体液,主要来自芫菁科。在室温下,斑螯素是无臭无色和结晶的固体。斑螯素是蛋白磷酸酶2A的抑制剂并且当施用至皮肤时具有起疱的活性。由于其生物活性,历史上斑螯素用于治疗各种皮肤病症,包括治疗寻常疣和软疣。
[0006]化学名称:(3αR,4S,7R,7αS)
‑
3α,7α
‑
二甲基六氢
‑
4,7
‑
环氧异苯并呋喃
‑
1,3
‑
二酮;1,2
‑
二甲基
‑
3,6
‑
环氧全氢化邻苯二甲酸酐。通用名称:斑螯素(Cantharidin);cantharone;班蝥酸酐(cantharidine);kantaridin。结构:
[0007]
技术实现思路
[0008]本披露提供了用于合成斑螯素和斑螯素衍生物的方法。本文提供的方法可以使以能够商业规模生产的方式合成斑螯素或斑螯素衍生物,以及使用斑螯素或斑螯素衍生物成为可能,从而有利地最小化或排除使用斑螯来获得斑螯素或斑螯素衍生物。
[0009]本披露的一方面提供用于产生包含斑螯素或斑螯素衍生物的斑螯素配制品的方法,该方法包括将斑螯素或斑螯素衍生物的前体进行反应以形成具有处于至少6:1的外型与内型比的斑螯素或斑螯素衍生物的斑螯素配制品。
[0010]在本文提供的方面的一些实施例中,该外型与内型比是至少7:1。在本文提供的方面的一些实施例中,该外型与内型比是至少8:1。在本文提供的方面的一些实施例中,该外型与内型比是至少9:1。在本文提供的方面的一些实施例中,该外型与内型比是至少10:1。在本文提供的方面的一些实施例中,该外型与内型比是至少20:1。在本文提供的方面的一些实施例中,该外型与内型比是至少100:1。在本文提供的方面的一些实施例中,该配制品包含斑螯素衍生物。在本文提供的方面的一些实施例中,该反应在小于约100atm的压力下进行。在本文提供的方面的一些实施例中,该反应在小于约10atm的压力下进行。在本文提
供的方面的一些实施例中,将斑螯素或斑螯素衍生物的前体以至少约15%的产率转换为斑螯素或斑螯素衍生物。在本文提供的方面的一些实施例中,该反应在小于约50℃的温度下进行。在本文提供的方面的一些实施例中,该反应在不存在镁离子的情况下进行。在本文提供的方面的一些实施例中,该前体选自具有化学式(1)、(2)或(3)的化合物:
[0011][0012]本披露的一方面提供用于产生包含斑螯素或斑螯素衍生物的斑螯素配制品的方法,该方法包括将斑螯素或斑螯素衍生物的前体进行反应以形成具有斑螯素或斑螯素衍生物的斑螯素配制品,其中该反应(i)在不存在二乙醚的情况下、(ii)在不存在锂或镁盐的情况下、以及(iii)在小于约980大气压(atm)的压力下进行。
[0013]在本文提供的方面的一些实施例中,该压力小于约900atm。在本文提供的方面的一些实施例中,该压力小于约800atm。在本文提供的方面的一些实施例中,该压力小于约700atm。在本文提供的方面的一些实施例中,该压力小于约600atm。在本文提供的方面的一些实施例中,该压力小于约500atm。在本文提供的方面的一些实施例中,该压力小于约100atm。在本文提供的方面的一些实施例中,该压力小于约10atm。在本文提供的方面的一些实施例中,该反应在催化剂的帮助下进行。在本文提供的方面的一些实施例中,该催化剂包含路易斯酸催化剂。在本文提供的方面的一些实施例中,该催化剂包含锆(IV)。在本文提供的方面的一些实施例中,该催化剂包含双(环戊二烯基)锆(IV)双(三氟甲磺酸酯)四氢呋喃复合物。在本文提供的方面的一些实施例中,该催化剂包含氯化铝。在本文提供的方面的一些实施例中,该催化剂包含三氟化硼二乙醚合物。在本文提供的方面的一些实施例中,将斑螯素或斑螯素衍生物的前体以至少约75%的产率转换为斑螯素或斑螯素衍生物。在本文提供的方面的一些实施例中,该反应在小于约50℃的温度下进行。在本文提供的方面的一些实施例中,该反应在不存在镁离子的情况下进行。
[0014]本披露的一方面提供包含(i)斑螯素或斑螯素衍生物、(ii)小于0.1%的二乙醚以及(iii)小于0.1%的锂盐的斑螯素配制品,其中该斑螯素或斑螯素衍生物是处于至少6:1的外型与内型比。
[0015]在本文提供的方面的一些实施例中,该外型与内型比是至少7:1。在本文提供的方面的一些实施例中,该外型与内型比是至少8:1。在本文提供的方面的一些实施例中,该外型与内型比是至少9:1。在本文提供的方面的一些实施例中,该外型与内型比是至少10:1。在本文提供的方面的一些实施例中,该外型与内型比是至少20:1。在本文提供的方面的一些实施例中,该外型与内型比是至少100:1。在本文提供的方面的一些实施例中,该斑螯素
配制品包括二乙醚。在本文提供的方面的一些实施例中,该斑螯素配制品包括锂盐。
[0016]本披露的一方面提供一种斑螯素配制品,该斑螯素配制品包含(i)斑螯素或斑螯素衍生物以及(ii)包含选自下组的一种或多种路易斯金属的路易斯催化剂,该组由以下各项组成:Li(I)、Mg(II)、B(III)、Al(III)、Ti(IV)、Zr(IV)、Zn(II)、Cu(I)、Cu(II)、Sn(II)、Sn(IV)、Si(IV)、La(III)、Sc(III)、Yb(III)、Eu(III)、Ga(III)、Sb(V)、Nb(V)、Fe(III)和Co(III),其中该一种或多种路易斯金属是处于至少约十亿分之一(ppb)的浓度。
[0017]在本文提供的方面的一些实施例中,该斑螯素或斑螯素衍生物是处于至少6:1的外型与内型比。在本文提供的方面的一些实施例中,该路易斯催化剂包含Zr(IV)。在本文提供的方面的一些实施例中,该路易斯催化剂包含双(环戊二烯基)锆(IV)双(三氟甲磺酸酯)四氢呋喃复合物。
[0018]本披露的一方面提供用于制备斑螯素或其衍生物的方法,该方法包括:(a)提供具有化学式(1)的第一化合物:
[0019][0020](b)从第一化合物形成具有化学式(2)的第二化合物:
[0021][0022](c本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种用于产生包含斑螯素或斑螯素衍生物的斑螯素配制品的方法,该方法包括将所述斑螯素或斑螯素衍生物的前体进行反应以形成具有处于至少6:1的外型与内型比的所述斑螯素或斑螯素衍生物的所述斑螯素配制品。2.如权利要求1所述的方法,其中所述外型与内型比是至少7:1。3.如权利要求1所述的方法,其中所述外型与内型比是至少8:1。4.如权利要求1所述的方法,其中所述外型与内型比是至少9:1。5.如权利要求1所述...
【专利技术属性】
技术研发人员:M戴维森,SR肖,
申请(专利权)人:维里卡制药有限公司,
类型:发明
国别省市:
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