一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体公开一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法。所述制备方法以精氨酸为起始原料，通过固定化精氨酸酶进行催化转化获得游离的鸟氨酸，之后将α‑酮戊二酸加入到分离出固定化酶的鸟氨酸溶液中，通过控制pH和两组分含量获得稳定的鸟氨酸酮戊二酸料液，所得料液经过活性炭脱色后加入醇溶剂进行结晶，直接获得高纯度的鸟氨酸酮戊二酸成品。本发明专利技术操作过程简单，中间无复杂的离子去除过程，鸟氨酸纯度高，质量好。原料易得，收率高，生产成本低廉，是一种适用于工业化生产医药技术。

A preparation method of crystalline ornithine ketopamyl diacid

The invention relates to the field of medical technology, and specifically discloses a preparation method of crystalline ornithine ketopamyl diacid. The preparation method of arginine as the starting material to obtain catalytic conversion of free ornithine arginine by immobilized enzyme, the alpha ketoglutarate solution added to isolated ornithine immobilized enzyme, through the control of pH and the content of two components to obtain stable ornithine ketoglutaric acid the liquid liquid, by adding alcohol solvent of activated carbon after crystallization, directly obtain high purity of ornithine ketoglutarate product. The invention has simple operation process, no complex ion removal process in the middle, high purity of ornithine and good quality. The raw material is easy to get, the yield is high, and the production cost is low. It is a kind of pharmaceutical technology suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法
本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法。
技术介绍
鸟氨酸酮戊二酸是一种重要的氨基酸复合盐，在生化代谢中，L-鸟氨酸和a-酮戊二酸是高等生物的关键中间代谢物，能够增强细胞代谢活性，改善心肌能量代谢，加速体内氨氮等有毒物质的代谢，对肝脏进行很好的保护，同时能够促进肝细胞的再生和修复，鸟氨酸酮戊二酸能够改善机体功能，且无明显的不良反应，在治疗急性中毒、减轻慢性氰化物中毒诱导的大脑氧化应激，减轻酒精诱导的肝细胞损伤，增加胰岛素、生长激素等方面效果明显。随着现在临床医学的方法，鸟氨酸酮戊二酸在相关治疗中应用将越来越受到重视。目前国内对鸟氨酸和酮戊二酸的研究尚处于开发阶段，鸟氨酸酮戊二酸复合盐的专利尚无披露信息。中国专利公开了一种酮戊二酸的用途，即将α-酮戊二酸以添加剂的形式作为草鱼用于免疫调节/促进剂和草鱼用于抗氨氮应急剂添加到草鱼饲料中，来促进草鱼的生长和提高草鱼的免疫功能和抗氨氮应急能力，解决草鱼饲料转化率偏低的问题。有专利阐述了一种新的酮戊二酸的制备方法，及采用高分子膜设备对酮戊二酸进行处理，在于氯化钙反应得到酮戊二酸钙，之后再酸化结晶获得α-酮戊二酸。中国专利公开了一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，采用叫氨酸盐酸盐为原料，经脱盐后加入门冬氨酸生成门冬氨酸鸟氨酸。以上专利仅是对单一成分或单一成分的无机盐进行的专利技术创造，无法满足市场对特定的、同时拥有两种代谢中间体鸟氨酸和酮戊二酸的需求，患者为了获得对两种物质的需求，至少需要同时服用2种药物。
技术实现思路
针对现有无法满足市场对特定的、同时拥有两种代谢中间体鸟氨酸和酮戊二酸的需求等问题，本专利技术提供一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法。为达到上述专利技术目的，本专利技术实施例采用了如下的技术方案：一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，所述制备方法至少包括以下步骤：步骤1、将精氨酸溶解在纯化水中得到精氨酸溶液，调节pH值为4.0-9.5，加入固定化精氨酸酶进行催化转化，得到转化液；步骤2、向所述转化液中加入酮戊二酸，控制所述转化液的pH值为3-8，依次进行脱色处理和脱碳过滤处理，得到料液；步骤3、所述料液将所述料液进行析晶处理，收集结晶型鸟氨酸酮戊二酸。相对于现有技术，本专利技术提供的制备方法操作过程简单，中间无复杂的离子去除过程，鸟氨酸纯度高，质量好。原料易得，收率高，生产成本低廉，是一种适用于工业化生产医药技术。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。本专利技术实施例提供一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，所述制备方法至少包括以下步骤：步骤1、将精氨酸溶解在纯化水中得到精氨酸溶液，调节pH值为4.0-9.5，加入固定化精氨酸酶进行催化转化，得到转化液；步骤2、向所述转化液中加入酮戊二酸，控制所述转化液的pH值为3-8，依次进行脱色处理和脱碳过滤处理，得到料液；步骤3、所述料液将所述料液进行析晶处理，收集结晶型鸟氨酸酮戊二酸。本专利技术提供的制备方法，操作过程简单，中间无复杂的离子去除过程，鸟氨酸纯度高，质量好。原料易得，收率高，生产成本低廉，是一种适用于工业化生产医药技术。优选地，所述精氨酸溶液的质量浓度为5-35%，温度为10-50℃。优选地，所述固定化精氨酸酶与所述精氨酸的质量比为（5-45）:100。优选地，所述步骤3中，将所述料液导入结晶釜中，向所述反应器中加入醇溶剂进行析晶，养晶结束后，经分离器分离，得到鸟氨酸酮戊二酸湿粉，采用醇溶剂洗涤，干燥，得到所述结晶型鸟氨酸酮戊二酸。优选地，所述析晶所用的醇溶剂的质量为所述料液的1.5-5倍；和/或所述洗涤所用醇溶剂的质量为所述鸟氨酸酮戊二酸湿粉质量的0.5-2.5倍。优选地，所述催化转化时间为1.5-6h。优选催化转化时间为1.5-6h，催化转化反应基本完成，且在反应过程中同时检测反应进程。优选地，所述步骤1和步骤2中采用酮戊二酸调节pH值。优选地，所述活性炭的体积添加量为0.5-3%。优选地，所述干燥条件为真空干燥，干燥温度为40-90℃。干燥温度过低，浪费时间，干燥温度过高，会对产品产生不利影响。优选地，所述结晶釜内控制所述料液温度为10-45℃。温度过高，不利于析晶反应。为了更好的说明本专利技术实施例提供的，下面通过实施例做进一步的举例说明。实施例1本实施例提供一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：步骤1、在生产洁净区取35Kg精氨酸溶解在200L纯化水中得到精氨酸溶液，控制温度为30±3℃，搅拌溶解30分钟后检测精氨酸含量为16.72wt%，电导在0-15ms/cm范围内，采用酮戊二酸调节pH值为9.0，向精氨酸溶液中加入固定化精氨酸酶3.5Kg，进行催化转化，每隔30min取样检测鸟氨酸生成量和精氨酸剩余量，1.5h取样检测精氨酸剩余0.53%，鸟氨酸含量12.6%，经计算精氨酸转化率＞99%，得到转化液；步骤2、将所述转化液过滤得到滤液210L，向所述滤液中加入酮戊二酸14.7Kg，控制所述转化液的pH值为3-8，加入2.1Kg活性炭进行脱色0.5h，经脱碳过滤器、3级除菌过滤器，得到料液；步骤3、所述料液导入结晶釜中，向所述结晶釜中加入所述料液质量1.5倍的醇溶剂进行析晶，养晶结束后，将所述结晶釜中料液降温至15℃开始放料，经离心机分离过滤后，得到鸟氨酸酮戊二酸湿粉，采用110L醇溶剂洗涤，真空90℃干燥，得到所述结晶型鸟氨酸酮戊二酸38.3Kg，收率为93%。检测鸟氨酸酮戊二酸结晶水含量为6.18%，除去结晶水鸟氨酸酮戊二酸含量为93.8%。实施例2本实施例提供一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：步骤1、在生产洁净区取45Kg精氨酸溶解在210L纯化水中得到精氨酸溶液，控制温度为45±3℃，搅拌溶解30分钟后检测精氨酸含量为19.6wt%，电导在0-15ms/cm范围内，采用酮戊二酸调节pH值为9.5，向精氨酸溶液中加入固定化精氨酸酶20.25Kg，进行催化转化，每隔30min取样检测鸟氨酸生成量和精氨酸剩余量，1.5h取样检测精氨酸剩余0.23%，鸟氨酸含量14.86%，经计算精氨酸转化率＞99.5%，得到转化液；步骤2、将所述转化液过滤得到滤液250L，用20L水洗涤固定化酶，向所述滤液中加入酮戊二酸18.87Kg，控制所述转化液的pH值为3-8，加入3.9Kg活性炭进行脱色0.5h，经脱碳过滤器、3级除菌过滤器，得到料液；步骤3、所述料液导入结晶釜中，向所述结晶釜中加入所述料液质量5倍的醇溶剂进行析晶，养晶结束后，将所述结晶釜中料液降温至15℃开始放料，经离心机分离过滤后，得到鸟氨酸酮戊二酸湿粉，采用275L醇溶剂洗涤，真空45℃干燥，得到所述结晶型鸟氨酸酮戊二酸48.8Kg，收率为92%。检测鸟氨酸酮戊二酸结晶水含量为7.2%，除去结晶水鸟氨酸酮戊二酸含量为92.7%。实施例3本实施例提供一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：步骤1、在生产洁净区取85Kg精氨酸溶解在400L纯化水中得到精氨酸溶液，控制温度为25±3℃，搅拌溶解3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，其特征在于：所述制备方法至少包括以下步骤：步骤1、将精氨酸溶解在纯化水中得到精氨酸溶液，调节pH值为4.0‑9.5，加入固定化精氨酸酶进行催化转化，得到转化液；步骤2、向所述转化液中加入酮戊二酸，控制所述转化液的pH值为3‑8，依次进行脱色处理和脱碳过滤处理，得到料液；步骤3、所述料液将所述料液进行析晶处理，收集结晶型鸟氨酸酮戊二酸。

【技术特征摘要】
1.一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，其特征在于：所述制备方法至少包括以下步骤：步骤1、将精氨酸溶解在纯化水中得到精氨酸溶液，调节pH值为4.0-9.5，加入固定化精氨酸酶进行催化转化，得到转化液；步骤2、向所述转化液中加入酮戊二酸，控制所述转化液的pH值为3-8，依次进行脱色处理和脱碳过滤处理，得到料液；步骤3、所述料液将所述料液进行析晶处理，收集结晶型鸟氨酸酮戊二酸。2.如权利要求1所述的结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，其特征在于：所述精氨酸溶液的质量浓度为5-35%，温度为10-50℃。3.如权利要求1所述的结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，其特征在于：所述固定化精氨酸酶与所述精氨酸的质量比为（5-45）:100。4.如权利要求1所述的结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，其特征在于：所述步骤3中，将所述料液导入结晶釜中，向所述反应器中加入醇溶剂进行析晶，养晶结束后，经分离器分离，得到鸟氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：何连顺，李斌水，米造吉，马静，
申请(专利权)人：精晶药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13