一种注射用醋酸奥曲肽的冻干粉针剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，包括醋酸奥曲肽、甘露醇、海藻糖、L‑半胱氨酸、乳酸和碳酸氢钠；所述醋酸奥曲肽、甘露醇、海藻糖、L‑半胱氨酸的质量比为1:200‑250:50‑100:5‑10。本发明专利技术提供的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂通过添加一定比例的甘露醇、海藻糖和L‑半胱氨酸组合冻干保护剂，大大提高了醋酸奥曲肽的稳定性，延长了其储存时间。

A kind of Octreotide Acetate for Injection freeze-dried powder and its preparation method

The invention discloses a Octreotide Acetate for Injection freeze-dried powder, including octreotide acetate, mannitol, trehalose, L cysteine, lactic acid and sodium bicarbonate; the quality of octreotide acetate, mannitol, trehalose, L cysteine is 1:200 250:50 100:5 10. The invention provides a freeze-dried powder of Octreotide Acetate for Injection cryoprotector by adding a certain proportion of mannitol, trehalose and L cysteine combination, greatly improving the stability of octreotide acetate, prolong its storage time.

【技术实现步骤摘要】
一种注射用醋酸奥曲肽的冻干粉针剂及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及注射用醋酸奥曲肽的冻干粉针剂及其制备方法。
技术介绍
醋酸奥曲肽是人工合成的八肽化合物，为十四肽人生长抑素类似物。奥曲肽除去了ST中的6个氨基酸，1,4位为D型氨基酸，8位为氨基L醇，不易被蛋白酶迅速水解，延长了体内半衰期，同天然生长抑素十四肽相比，具有血浆半衰期长、作用更强大、作用时间持久等特点。醋酸奥曲肽具有广泛的药理作用。奥曲肽抑制脑垂体前叶生长激素和促甲状腺激素的分泌，同时还能抑制胃肠胰内分泌激素的病理性分泌过多。另外奥曲肽可明显抑制胰腺腺泡细胞的外分泌功能，防止酶原颗粒在细胞间质的积聚，防止急性胰腺炎进一步恶化，因此可用于治疗重症急性胰腺炎。奥曲肽对局部炎症有抑制作用；能够抑制胃肠道激素及胃酸分泌，解除平滑肌痉挛，作用强于雷尼替丁、阿托品，并可强烈抑制胰腺外分泌；同时，奥曲肽对胰腺实质细胞可能有直接保护和抑制磷脂酶A2活性的作用，活化PGI2，减少毒素合成，改善胰微循环；奥曲肽还可有效防止胰腺溶解酶体内各种消化酶的释放，组织胰腺细胞的溶解破坏。临床研究表明：对重症急性胰腺炎病人早期加用奥曲肽对改善急性胰腺炎症状有肯定作用，相对于传统疗法，奥曲肽疗效显著高于前者。奥曲肽还可用于治疗胰损伤或手术后的胰瘘，并可用于预防胰腺手术后并发症。对于类癌瘤患者，奥曲肽可改善其面部潮红和腹泻症状，同时5-羟色胺水平也显著下降。由于奥曲肽能够控制高胃泌素血症和肠嗜铬细胞样细胞生长，奥曲肽可能对Ⅱ型胃类癌有效。大量的研究表明，奥曲肽不仅能抑制绝大多数具有神经内分泌功能肿瘤的增殖，对普通的实体性肿瘤亦存在抑制作用，如胃癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌等。目前临床实用的奥曲肽商品名为诺华公司的善宁，其为奥曲肽的醋酸盐注射液，在注射剂中加入了乳酸、甘露醇作为赋形剂，但是该注射液常温下只能保存两周，稳定性较差，不利于储存和运输。由于储存条件苛刻，储存期短，运输不方便，这都大大增加了醋酸奥曲肽的应用成本。为了增强醋酸奥曲肽的稳定性，便于运输，延长储存时间，现有技术做了很多工作。CN102526700A公开了一种注射用醋酸奥曲肽冻干组合物，包括醋酸奥曲肽、甘露醇和适量的缓冲物质，所述醋酸奥曲肽、甘露醇的质量比为1:450-500。所述的缓冲物质为乳酸和碳酸氢钠，也可以为酒石酸和酒石酸钠。产品需冷藏保存。CN102416001B公开了一种注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，醋酸奥曲肽为活性成分，甘露醇为冻干赋形剂，柠檬酸为调节剂，冻干粉针剂的pH值为5.5～5.7。仅解决了产品复溶问题，未提及产品稳定性的情况。
技术实现思路
为了克服上述缺陷，本专利技术的目的是提供一种注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂及其制备方法，增强醋酸奥曲肽冻干粉针剂的复溶能力，提高醋酸奥曲肽的稳定性，延长其储存时间。本专利技术的一个目的是提供一种注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，包括以下组分：醋酸奥曲肽、甘露醇、海藻糖、L-半胱氨酸、乳酸和碳酸氢钠。进一步地所述醋酸奥曲肽、甘露醇、海藻糖、L-半胱氨酸的质量比为1:200-250:50-100:5-10。进一步地所述醋酸奥曲肽冻干粉针剂的缓冲物质为乳酸和碳酸氢钠。进一步地所述醋酸奥曲肽冻干粉针剂的pH值为4.2-4.7。进一步地所述醋酸奥曲肽、甘露醇、海藻糖、L-半胱氨酸的质量比为1:230:70:7。本专利技术的另一个目的是提供前述注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：(1)称取处方量的甘露醇，加40％注射用水，快速搅拌溶解后，再加入处方量的海藻糖，加20％注射用水，快速搅拌溶解，最后加入处方量的L-半胱氨酸和乳酸，加20％注射用水，快速搅拌溶解后，加入质量体积比0.05％的活性炭，搅拌30min，将溶液脱炭过滤；(2)称取处方量的醋酸奥曲肽加入到步骤(1)所得的溶液中，搅拌使其完全溶解，加入碳酸氢钠调节溶液pH值在4.2-4.7之间，加入剩余注射用水；(3)将步骤(2)所得溶液经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜无菌过滤后，灌装入西林瓶中，灌装量为1ml/瓶，装盘，冷冻干燥，冷冻干燥结束后充氮气，压塞，封口。进一步地制备过程中溶液的温度控制在15-25℃。进一步地在步骤(3)冷冻干燥前，对灌装入西林瓶的溶液进行脱氧处理。进一步地所述冷冻干燥过程包括以下步骤：(1)将放有西林瓶的装盘放入冻干箱，调节冻干箱温度，使其在80min内温度下降到-45℃，在-45℃下预冻2小时；(2)预冻结束后，开启真空泵，使冻干箱内真空度在5-10Pa，缓慢加热，使冻干箱1小时内升温至-10℃，保持5小时，5小时后继续缓慢加热，3小时加热到30℃，在30℃下保持6小时后出箱。为了提高醋酸奥曲肽冻干粉针剂的稳定性，本专利技术人经过大量的实验探索，对冻干生产工艺及辅料包括pH缓冲剂、冻干保护剂的选择等条件进行了研究，发现冻干保护剂的选择对提高醋酸奥曲肽的稳定性尤为重要。一种优良的冻干保护剂不仅可以保护冻干过程中的药物，而且能够抑制成品储藏期内药物的变性。为了增强保护作用，常常需要在冻干过程中加入两种类型以上的保护剂。甘露醇和海藻糖由于分子中具有多个自由羟基，这些自由羟基可以与蛋白质形成氢键以取代水，保证了蛋白质的稳定性；在溶液中它们易结合水分子，发生水合作用，减少了游离水的含量并增加了溶液的粘性，从而减缓晶核的生长过程，使形成的晶核较细小，从而起到保护的作用。L-半胱氨酸不仅在药物冻干过程中具有保护作用，而且由于L-半胱氨酸含有巯基，还具有抗氧化的作用。本专利技术人经过大量的实验探索，发现将甘露醇、海藻糖和L-半胱氨酸以一定的比例组合，形成一种组合冻干保护剂，对提高醋酸奥曲肽的稳定性起到更优的效果。在冷冻干燥过程中，由于抽真空时，溶液中的氧气会逸出，这样会使冻干成品质地不均匀，呈泡沫状。本专利技术人在冷冻干燥前将溶液进行脱氧处理，使得到的冻干成品质地均匀，在一定程度上也增强了冻干品的复溶性能。与现有技术相比，本专利技术涉及的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂通过添加一定比例的甘露醇、海藻糖和L-半胱氨酸组合冻干保护剂，大大提高了醋酸奥曲肽的稳定性，延长了其储存时间，通过特定的制备方法在一定程度上也增强了醋酸奥曲肽冻干粉针剂的复溶性能。具体实施方式实施例1制备注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，以1000瓶计，由醋酸奥曲肽0.1g，甘露醇20g，海藻糖5g，L-半胱氨酸0.5g，乳酸3.8g组成，碳酸氢钠调节溶液PH至4.2,溶液温度控制在15℃，冷冻干燥前，对灌装入西林瓶的溶液进行脱氧处理。具体制备方法如下:(1)称取处方量的甘露醇，加40％注射用水(400ml)，快速搅拌溶解后，再加入处方量的海藻糖，加20％注射用水(200ml)，快速搅拌溶解，最后加入处方量的L-半胱氨酸和乳酸，加20％注射用水(200ml)，快速搅拌溶解后，加入质量体积比0.05％的活性炭，搅拌30min，将溶液脱炭过滤；(2)称取处方量的醋酸奥曲肽加入到步骤(1)所得的溶液中，搅拌使其完全溶解，加入碳酸氢钠调节溶液PH值至4.2，加入剩余注射用水(200ml)；(3)将步骤(2)所得溶液经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜无菌过滤后，灌装入西林瓶中，灌装量为1ml/瓶，装盘，冷冻干燥，冷冻干燥结束后充氮本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，包括以下组分：醋酸奥曲肽、甘露醇、海藻糖、L‑半胱氨酸、乳酸和碳酸氢钠，所述醋酸奥曲肽、甘露醇、海藻糖、L‑半胱氨酸的质量比为1:200‑250:50‑100:5‑10。

【技术特征摘要】
1.一种注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，包括以下组分：醋酸奥曲肽、甘露醇、海藻糖、L-半胱氨酸、乳酸和碳酸氢钠，所述醋酸奥曲肽、甘露醇、海藻糖、L-半胱氨酸的质量比为1:200-250:50-100:5-10。2.根据权利要求1所述的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，其特征在于，所述醋酸奥曲肽冻干粉针剂的缓冲物质为乳酸和碳酸氢钠。3.根据权利要求1所述的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，其特征在于，所述醋酸奥曲肽冻干粉针剂的pH值为4.2-4.7。4.根据权利要求1所述的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，其特征在于，所述醋酸奥曲肽、甘露醇、海藻糖、L-半胱氨酸的质量比为1:230:70:7。5.一种权利要求1～4任一所述的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)称取处方量的甘露醇，加40％注射用水，快速搅拌溶解后，再加入处方量的海藻糖，加20％注射用水，快速搅拌溶解，最后加入处方量的L-半胱氨酸和乳酸，加20％注射用水，快速搅拌溶解后，加入质量体积比0.05％的活性炭，搅拌30min，将溶液脱炭过滤；(2)称取处方量的醋酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙杰，
申请(专利权)人：国药集团成都信立邦生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51