拉曲替尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术揭示了一种拉曲替尼中间体(R)‑2‑(2，5‑二氟苯基)四氢吡咯烷(I)的制备方法，其包括如下步骤：以手性诱导试剂(7aR，10R，12S)‑10‑(1‑苯并三氮唑基)‑12‑苯基‑7a，8，9，10‑四氢‑12H‑萘酚[1，2‑e]吡咯并[2，1‑b][1，3]噁嗪和格氏试剂2，5‑二氟苯基溴化镁为原料，经过取代、还原和脱苄基反应制得拉曲替尼中间体(R)‑2‑(2，5‑二氟苯基)四氢吡咯烷。与现有技术相比，该制备方法工艺简洁、条件温和、副反应少和成本较低，适应工业化生产，可促进该原料药的经济技术的发展。

【技术实现步骤摘要】
拉曲替尼中间体的制备方法
本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备
，特别涉及一种拉曲替尼中间体的制备方法。
技术介绍
拉曲替尼(Larotrectinib)是由一家位于美国斯坦福的生物医药公司LoxoOncology开发的强效、口服、选择性原肌球蛋白受体激酶(TRKs)抑制剂。2017年5月美国食品药品管理局(FDA)授予该实验性药物治疗携带NTRK基因融合的实体瘤的孤儿药地位。拉曲替尼的化学名为(S)-N-((R)-2-(2，5-二氟苯基)四氢吡咯烷-1-基)吡唑[1，5-a]并嘧啶-3-基-3-羟基四氢吡咯烷-1-甲酰胺，其化学结构为：拉曲替尼的制备方法已有报道，国际专利WO2010/048314和WO2016/077841报道了拉曲替尼的制备方法，并给出其重要中间体(R)-2-(2，5-二氟苯基)四氢吡咯烷(I)的制备方法。从上述合成路线可以看出，该方法涉及手性配体、金属锂/锌试剂、贵金属钯试剂以及四氟硼酸三正丁基磷等原料或催化剂，同时涉及低温、无氧、无水等苛刻的反应条件，且步骤繁多，不利于工业化生产。虽然US2016/0168156、US2015/0368238和CN104672121等专利还报道了该化合物的一些合成方法，由于使用了手性亚砜或其他拆分试剂，使制备工艺的原子经济性降低。所以有必要寻求一种原料易得、操作方便、条件温和且能减少副反应和环境污染的新的拉曲替尼中间体(R)-2-(2，5-二氟苯基)四氢吡咯烷(I)的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的拉曲替尼中间体(R)-2-(2，5-二氟苯基)四氢吡咯烷的制备方法，通过以手性贝蒂碱(Bettibase)为母核，含有良好离去基团苯并三氮唑的手性诱导试剂与格氏试剂反应取代反应，所得取代产物经与还原剂发生还原反应得到2-萘酚的衍生物，该衍生物再通过脱苄基反应制得目标产物。该方法使得目标产物的制备步骤更加简洁，且原料易得，副反应少，适合工业化生产。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用了如下主要技术方案：一种拉曲替尼中间体(R)-2-(2，5-二氟苯基)四氢吡咯烷(I)的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：以(7aR，10R，12S)-10-(1-苯并三氮唑基)-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘酚[1，2-e]吡咯并[2，1-b][1，3]噁嗪(II)为原料，与2，5-二氟苯基溴化镁(III)发生取代反应得到(7aR，10R，12S)-10-(2，5-二氟苯基)-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘酚[1，2-e]吡咯并[2，1-b][1，3]噁嗪(IV)，所得(7aR，10R，12S)-10-(2，5-二氟苯基)-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘酚[1，2-e]吡咯并[2，1-b][1，3]噁嗪(IV)与还原剂发生还原反应制得1-[(S)-[(2R)-2-(2，5-二氟苯基)-1-四氢吡咯烷基]苯基甲基]-2-萘酚(V)，所得1-[(S)-[(2R)-2-(2，5-二氟苯基)-1-四氢吡咯烷基]苯基甲基]-2-萘酚(V)经脱苄基反应制得拉曲替尼中间体(R)-2-(2，5-二氟苯基)四氢吡咯烷(I)。此外，本专利技术还包括如下附属技术方案：所述取代反应原料(7aR，10R，12S)-10-(1-苯并三氮唑基)-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘酚[1，2-e]吡咯并[2，1-b][1，3]噁嗪(II)与2，5-二氟苯基溴化镁(III)的投料摩尔比为：1.0∶1.0～2.0，优选1.0∶1.4～1.6。所述取代反应的温度为-78～0℃，优选-30～-10℃。所述取代反应的溶剂为甲苯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃，优选四氢呋喃。所述还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或氢化铝锂，优选氢化铝锂。所述还原反应的温度为-10～50℃，优选-5～5℃。所述还原反应的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲苯或二氧六环，优选乙醚。所述脱苄基反应的反应体系为催化加氢还原体系或硝酸铈铵氧化体系。所述脱苄基反应的反应体系为催化加氢还原体系时，其催化加氢的催化剂为钯炭、雷尼镍、氢氧化钯炭或铂炭，优选钯炭。所述脱苄基反应的反应体系为催化加氢还原体系时，其脱苄基反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，优选甲醇或乙醇。所述脱苄基反应的反应体系为硝酸铈铵氧化体系时，其脱苄基反应的溶剂为乙腈/水、二氯甲烷/水或四氢呋喃/水，优选乙腈/水；其体积比为1～5∶1，优选2∶1。相比于现有技术，本专利技术的优点在于：采用手性诱导试剂，通过经典的取代、还原和脱苄基等反应简单快捷地制得目标产物。与现有的该产品的制备方法相比，缩短了反应过程，减少了贵金属催化剂和其它昂贵试剂，避免使用无氧、无水等苛刻反应条件，提高了反应收率和操作可控性，使拉曲替尼中间体(I)的生产更加可控，成本降低，促进该原料药的经济技术的发展。具体实施方式以下结合数个较佳实施例对本专利技术技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中手性诱导试剂(7aR，10R，12S)-10-(1-苯并三氮唑基)-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘酚[1，2-e]吡咯并[2，1-b][1，3]噁嗪(II)的制备可参见“Synlett(2004)，(1)，122-124”或“Tetrahedron：Asymmetry(2004)，15(3)，475-479”对相同化合物的制备方法。实施例一：氮气氛下，于干燥反应瓶中加入(7aR，10R，12S)-10-(1-苯并三氮唑基)-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘酚[1，2-e]吡咯并[2，1-b][1，3]噁嗪(II)(4.2g，10mmol)和干燥的四氢呋喃50mL，降温至-30℃，滴加2，5-二氟苯基溴化镁(III)(3.2g，15mmol)的四氢呋喃溶液30mL。保持温度-25～-10℃，搅拌反应2-3小时，TLC检测反应完成。用饱和氯化铵25mL淬灭反应，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用5％的氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。浓缩，残留物用乙醇重结晶，得类白色固体(7aR，10R，12S)-10-(2，5-二氟苯基)-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘酚[1，2-e]吡咯并[2，1-b][1，3]噁嗪(IV)3.7g，收率89.6％，FAB-MSm/z：414[M+H]+。实施例二：氮气氛下，于干燥反应瓶中加入(7aR，10R，12S)-10-(2，5-二氟苯基)-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘酚[1，2-e]吡咯并[2，1-b][1，3]噁嗪(IV)(3.0g，7.26mmol)和干燥的乙醚40mL，降温至0℃，加入四氢铝锂(0.41g，10.9mmol)，保持该温度搅拌反应1小时，TLC检测反应完成。加入纯水20mL淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用饱和氯化铵水溶液和10％的氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，残留物用乙酸乙酯重结晶，得类白色固体1-[(S)-[(2R)-2-(2，5-二氟苯基)-1-四氢吡咯烷基]苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种拉曲替尼中间体(R)‑2‑(2，5‑二氟苯基)四氢吡咯烷的制备方法，

【技术特征摘要】
1.一种拉曲替尼中间体(R)-2-(2，5-二氟苯基)四氢吡咯烷的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：以(7aR，10R，12S)-10-(1-苯并三氮唑基)-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘酚[1，2-e]吡咯并[2，1-b][1，3]噁嗪为原料，与2，5-二氟苯基溴化镁发生取代反应得到(7aR，10R，12S)-10-(2，5-二氟苯基)-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘酚[1，2-e]吡咯并[2，1-b][1，3]噁嗪，所得(7aR，10R，12S)-10-(2，5-二氟苯基)-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘酚[1，2-e]吡咯并[2，1-b][1，3]噁嗪与还原剂发生还原反应制得1-[(S)-[(2R)-2-(2，5-二氟苯基)-1-四氢吡咯烷基]苯基甲基]-2-萘酚，所得1-[(S)-[(2R)-2-(2，5-二氟苯基)-1-四氢吡咯烷基]苯基甲基]-2-萘酚经脱苄基反应制得拉曲替尼中间体(R)-2-(2，5-二氟苯基)四氢吡咯烷。2.根据权利要求1所述拉曲替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述取代反应原料(7aR，10R，12S)-10-(1-苯并三氮唑基)-12-苯基-7a，8，9，10-四氢-12H-萘酚[1，2-e]吡咯并[2，1-b][1，3]噁嗪与2，4-二氟苯基溴化镁的投料摩尔比为：1.0∶1.0～2.0。3.根据权利要求1所述拉...

【专利技术属性】
技术研发人员：许学农，包志坚，陈伟，谢玲玲，黄栋梁，薛佳，王喆，苏健，
申请(专利权)人：苏州立新制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32