用于治疗炎性疾病、退行性疾病和神经退行性疾病的化合物、组合物和方法技术

本公开内容提供了用于预防和治疗炎性疾病或退行性疾病(包括神经退行性疾病)的化合物、药物组合物和方法。本公开内容的实施方案提供了涉及极长链多不饱和脂肪酸的化合物、包含所提供的化合物的药物组合物以及使用所提供的化合物或药物组合物治疗具有状况或疾病的受试者的方法。

Compounds, compositions and methods used for the treatment of inflammatory diseases, degenerative diseases and neurodegenerative diseases

The present disclosure provides compounds, pharmaceutical compositions and methods for the prevention and treatment of inflammatory diseases or degenerative diseases, including neurodegenerative diseases. The implementation plan of the disclosure provides compounds containing very long chain polyunsaturated fatty acids, pharmaceutical compositions containing the compounds provided, and methods for treating patients with conditions or diseases by using the compounds or pharmaceutical compositions provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗炎性疾病、退行性疾病和神经退行性疾病的化合物、组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2015年2月9日提交的美国临时申请第62/113,893号以及2015年2月24日提交的美国临时申请第62/120,229号的权益。两个申请的全部内容通过引用以其整体并入。关于联邦赞助的研究或开发的声明本专利技术在以由美国国立卫生研究院(NationalInstituteofHealth)授予的R01EY005121和P30GM103340的政府支持下进行。政府在本专利技术中具有一定权利。公开内容的领域本公开内容涉及用于预防和治疗炎性疾病、退行性疾病(degenerativedisease)和神经退行性疾病(包括有关的状况或紊乱)的以前未知的化合物、组合物和方法。更特别地，本公开内容涉及化合物以及化合物作为治疗剂的用途，该化合物涉及极长链多不饱和脂肪酸(very-long-chainpolyunsaturatedfattyacid)及其羟基化衍生物。特别地，本公开内容涉及中风和包括神经变性的其他脑状况、以及视网膜退行性疾病和导致视力损失或失明的有关状况的治疗。公开内容的背景炎性疾病、退行性疾病和神经退行性疾病包括在全世界影响许多人的许多疾病。在大多数情况下，这些疾病和有关的状况和紊乱难以治疗，并且仍然是未满足的医疗需求。在本公开内容的范围内的炎性疾病包括稳态被异常的或失调的炎症应答破坏的急性和慢性紊乱。这些状况由许多炎性因子来引发和介导，所述炎性因子包括氧化应激(oxidativestress)、趋化因子、细胞因子、血液/组织屏障破裂、自身免疫疾病、为基因易感性的遗传因素、多态性或遗传状况或涉及白细胞、单核细胞/巨噬细胞或实质细胞的其他状况，这些状况诱导过量的原细胞损伤(pro-cellinjury)、细胞和/或器官稳态的促炎性/破坏者。这些疾病在广泛范围的组织和器官中发生，并且当前由抗炎剂例如皮质类固醇、非甾体抗炎药、TNF调节剂、COX-2抑制剂等来治疗。退行性疾病包括涉及导致功能的进行性损害的活的细胞和组织的进行性损失的状况，例如在例如在骨关节炎中的膝盖、髋关节或其他关节中的软骨的损失。其他退行性疾病涉及细胞和细胞间稳态扰乱，并且包括心脏疾病、动脉粥样硬化、癌症、糖尿病、肠道疾病、骨质疏松症、前列腺炎、类风湿性关节炎等。神经退行性疾病包括脑、视网膜、脊髓以及周围神经的主要疾病中的一些，由此神经炎性诱导的失败导致细胞组织(cellularorganization)的进行性死亡(progressivedemise)，包括导致功能受损的神经元发生的细胞死亡。这些是由于免疫或炎性紊乱和/或遗传状况或年龄有关的病理学。它们包括缺血性中风(ischemicstroke)、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis)、多发性硬化症、孤独症、神经性疼痛、创伤性脑损伤、精神分裂症(schizophrenia)、抑郁症和视网膜退行性疾病例如年龄相关黄斑变性、青光眼、遗传性眼病例如色素性视网膜炎(retinitispigmentosa)、Stargardt病、Stargardt样黄斑营养不良症等。视网膜退行性疾病是失明的主要病因。视网膜变性是由视网膜的感光体(photoreceptor)和视网膜色素上皮细胞的进行性和最终死亡引起的视网膜的劣化。单独在美国，色素性视网膜炎就影响在50,000和100,000之间的人，并且在美国对于55岁和更老的那些人，黄斑变性(maculardegeneration)是视力损失的主要病因，影响超过1千万人。对于这些视网膜退行性疾病和其他视网膜退行性疾病，不存在有效的治疗。尽管在理解炎性疾病、退行性疾病和神经退行性疾病的病理生理学方面取得进展，但其详细的分子机制仍然待被充分阐明。当今，可用的治疗不能有效治疗这些主要的疾病或减缓其发病和重要功能(vitalfunctions)的进行性损害。例如，在视网膜退行性疾病的情况下，涉及感光体细胞的进行性损失的详细过程仍然是未知的，并且当今可用的治疗不能有效地治疗这些主要的疾病并且预防视力损失。因此，对于预防、治疗和全面管理炎性疾病、神经炎性疾病、退行性疾病和神经退行性疾病存在重要的治疗空间。公开内容简述本公开内容提供用于治疗炎性疾病、退行性疾病和神经退行性疾病的化合物、组合物和方法。所提供的化合物涉及ω-3极长链多不饱和脂肪酸(n3VLC-PUFA或VLC-PUFA)，其具有包含从23个至42个碳的碳链。在某些实施方案中，所提供的化合物是包含从24个至36个碳的碳链的VLC-PUFA的化学上改性的药学上可接受的衍生物，并且包含在位置ω-3(omega-3)、ω-6、ω-9、ω-12、ω-15和ω-18处开始的6个或5个交替的顺式-碳-碳双键。在其他实施方案中，本公开内容提供以下化合物，该化合物是VLC-PUFA的包含一个至两个羟基基团的羟基化衍生物。虽然包含在从24个至42个碳的范围内的偶数碳的VLC-PUFA已经以游离酸的形式或作为哺乳动物组织中细胞脂质的组分被检测到，但不知道包含奇数碳的VLC-PUFA存在于自然界中。所提供的化合物是化学上改性的药学上可接受的衍生物，以增强其化学稳定性和生物学稳定性，并且使其能够用于涉及各种形式的药物递送的治疗应用。所提供的组合物意图用于药物用途，并且包括所提供的化合物的各种形式及其药学上可接受的衍生物，例如游离羧酸或其药学上可接受的盐，或作为其对应的酯、磷脂衍生物或其他前药衍生物(prodrugderivative)。组合物还包含另外的组分和制剂以有助于溶解度、生物利用度以及稳定性。所提供的治疗方法包括使用本公开内容的化合物或组合物，该组合物包含呈若干化学上改性的形式中的一种的治疗有效量的所提供的化合物，化学上改性的形式包括游离的羧酸或其药学上可接受的盐或作为其对应的酯、其磷脂衍生物或其他前药衍生物。所提供的化合物、组合物和使用方法能够使稳态恢复并且诱导经历氧化应激或其他稳态破坏的某些细胞的存活信号传导。包含所提供的化合物的药物组合物的施用使稳态细胞平衡恢复并且促进对于维持正常功能必要的某些细胞的存活。所提供的化合物、组合物和使用方法可以被用于炎性疾病、退行性疾病和神经退行性疾病的预防性治疗和治疗性治疗(therapeutictreatment)。这样提供的使用方法通过模拟内在的细胞应答/器官应答的特异性生物学靶向这些状况的开始和早期进展的关键步骤以获得效力、选择性、无副作用以及维持的生物活性。特别地，本公开内容提供用于预防和治疗视网膜退行性疾病的化合物、组合物和使用方法。所提供的化合物和组合物诱导感光体和视网膜色素上皮细胞的存活并且保护视网膜和脑。所提供的方法包括使用在视网膜色素上皮细胞和感光体两者中以及在脑细胞中诱导存活信号传导的化合物。此外，本公开内容提供用于预防和治疗中风和其他神经退行性疾病例如癫痫、创伤性脑损伤以及脊髓损伤的化合物、组合物和方法。附图简述当结合附图，在回顾下文描述的本公开内容的各个实施方案的详述之后，将容易地理解本公开内容的另外的方面。图1.衍生自DHA(C22:6n3，或C22:6)和衍生自ω-3极长链多不饱和脂肪酸(n3-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，包含具有一般结构A或B的化合物和药学上可接受的载体，其中n是选自由0至19组成的组的数字，并且所述化合物是羧酸或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.09 US 62/113,893;2015.02.24 US 62/120,2291.一种药物组合物，包含具有一般结构A或B的化合物和药学上可接受的载体，其中n是选自由0至19组成的组的数字，并且所述化合物是羧酸或其药学上可接受的盐，2.如权利要求1所述的组合物，其中n是选自由0至13组成的组的数字。3.如权利要求1所述的组合物，其中n选自由1、3、5、7、9、11或13组成的组。4.如权利要求1所述的组合物，其中n选自由0、2、4、6、8、10或12组成的组。5.一种化合物，具有一般结构C或D，其中：n是选自由0至19组成的组的数字；并且R基团选自由以下组成的组：甲基、乙基、烷基或形成药学上可接受的盐的阳离子，所述阳离子选自由以下组成的组：铵阳离子、亚胺鎓阳离子或金属阳离子。6.如权利要求5所述的化合物，其中n是选自由0至13组成的组的数字。7.如权利要求5所述的化合物，其中n选自由1、3、5、7、9、11或13组成的组。8.如权利要求5所述的化合物，其中n选自由0、2、4、6、8、10或12组成的组。9.如权利要求5所述的化合物，其中n是9或11。10.如权利要求5所述的化合物，其中所述R基团是甲基或乙基。11.如权利要求5所述的化合物，其中所述R基团是金属阳离子，所述金属阳离子选自由钠阳离子、钾阳离子、镁阳离子、锌阳离子以及钙阳离子组成的组。12.如权利要求5所述的化合物，其中所述R基团是具有下式的总体结构E或F的磷脂的部分：13.一种化合物，具有一般结构G或H，其中：n是选自由0至19组成的组的数字；并且R基团选自由以下组成的组：甲基、乙基、烷基或形成药学上可接受的盐的阳离子，所述阳离子选自由以下组成的组：铵阳离子、亚胺鎓阳离子或金属阳离子。14.如权利要求13所述的化合物，其中n是选自由0至13组成的组的数字。15.如权利要求13所述的化合物，其中n选自由1、3、5、7、9、11或13组成的组。16.如权利要求13所述的化合物，其中n选自由0、2、4、6、8、10或12组成的组。17.如权利要求13所述的化合物，其中n是9或11。18.如权利要求13所述的化合物，其中所述R基团是甲基或乙基。19.如权利要求13所述的化合物，其中所述R基团是金属阳离子，所述金属阳离子选自由钠阳离子、钾阳离子、镁阳离子、锌阳离子以及钙阳离子组成的组。20.如权利要求13所述的化合物，其中所述化合物选自由具有以下结构中的一种的I、J、K或L组成的组：其中：n是选自由0至19组成的组的数字；并且R基团选自由以下组成的组：甲基、乙基、烷基或形成药学上可接受的盐的阳离子，所述阳离子选自由以下组成的组：铵阳离子、亚胺鎓阳离子或金属阳离子。21.如权利要求13所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：具有以下结构的(S,16Z,19Z,22Z,25Z,27E,31Z)-29-羟基三十四碳-16,19,22,25,27,31-六烯酸(OR＝OH)、其钠盐(OR＝ONa)或其甲酯(OR＝OMe)：22.一种化合物，具有一般结构M或N，其中：n是选自由0至19组成的组的数字；并且R基团选自由以下组成的组：甲基、乙基、烷基或形成药学上可接受的盐的阳离子，所述阳离子选自由以下组成的组：铵阳离子、亚胺鎓阳离子或金属阳离子。23.如权利要求22所述的化合物，其中n是选自由0至13组成的组的数字。24.如权利要求22所述的化合物，其中n选自由1、3、5、7、9、11或13组成的组。25.如权利要求22所述的化合物，其中n选自由0、2、4、6、8、10或12组成的组。26.如权利要求22所述的化合物，其中n是9或11。27.如权利要求22所述的化合物，其中所述R基团是甲基或乙基。28.如权利要求22所述的化合物，其中所述R基团是金属阳离子，所述金属阳离子选自由钠阳离子、钾阳离子、镁阳离子、锌阳离子以及钙阳离子组成的组。29.如权利要求22所述的化合物，其中所述化合物选自由具有以下结构中的一种的O、P、Q、R、S、T、U、V组成的组：其中：n是选自由0至19组成的组的数字；并且所述R基团选自由以下组成的组：甲基、乙基、烷基或形成药学上可接受的盐的阳离子，所述阳离子选自由以下组成的组：铵阳离子、亚胺鎓阳离子或金属阳离子。3...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉斯·G·巴赞，尼科斯·A·佩塔西斯，
申请(专利权)人：路易斯安娜州立大学监测委员会农业和机械学院，南加利福尼亚大学，
类型：发明
国别省市：美国,US