一种阿维巴坦钠的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种阿维巴坦钠的合成方法，该方法以(2S,5R)‑5‑[(苄基氧基)氨基]哌啶‑2‑甲酰胺为起始原料，在二甲基二氯硅烷作用下，通过羰基二咪唑构建脲环，得(2S,5R)‑6‑(苄基氧基)‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺，然后经过氢化反应脱除苄基，与磺化试剂进行磺化反应，并且与季铵盐合成季铵盐中间体，最后通过离子交换得到阿维巴坦钠。改进后的工艺成本低、操作简便、产品质量好，适于工业生产。本发明专利技术在合成中间体(2S,5R)‑6‑(苄基氧基)‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺的过程中，选用了价格便宜的二甲基二氯硅烷，大大降低了生产成本。

A method for synthesizing Aweibatan sodium

The invention discloses a method for synthesizing sodium with the method of Avi Batan, (2S, 5R) [5 (oxy benzyl) amino] piperidine 2 formamide as the starting material in two under the action of two methyl chlorosilane, two carbonyl imidazole ring through the construction of urea (2S, 5R), to 6 (benzyl oxy) 7 oxygen generation 1,6 two azabicyclo [3.2.1] octane 2 formamide, then after hydrogenation removing benzyl, sulfonation reaction and sulfonation reagent, synthesis of quaternary ammonium salt and quaternary ammonium salts and intermediates, and finally get Avi Batan sodium by ion exchange. The improved process has low cost, easy operation and good product quality, which is suitable for industrial production. The present invention in the synthesis of intermediates (2S, 5R) 6 (benzyl oxy) process 7 oxygen generation 1,6 two azabicyclo [3.2.1] octane 2 formamide, selected two methyl chlorosilane two cheaper, greatly reducing the cost of production.

【技术实现步骤摘要】
一种阿维巴坦钠的合成方法
本专利技术属于医药化学合成领域，具体涉及到一种阿维巴坦钠的合成方法。
技术介绍
阿维巴坦，是Novexel公司研发的一种新型的β-内酰胺酶抑制剂，与已经上市的三种β-内酰胺酶抑制剂(舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸)相比，具有长效和与酶可逆性共价结合，且不会诱导β-内酰胺酶产生等优点。与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。2012年，Dubreui等研究发现，头孢他啶-阿维巴坦-甲硝唑三药联用(8:8:1)抑制了91.8％(290/316)的厌氧菌菌株，对大多数菌株均显示出增效或协同作用，且未发现菌株耐药。因此，阿维巴坦的新合成路线的研究具有很大的应用价值。阿维巴坦(Avibactam，NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物，具有两个手性中心，与经典的β-内酰胺酶抑制剂的结构有很大不同，这种特殊的结构可经逆反应进行恢复，具有长效的抑酶作用。阿维巴坦在临床上以其钠盐形式应用，其化学名称为硫酸单[(1R,2S,5R)-2-氨基羰基-7-氧代-1,6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]酯钠盐，具体分子结构如下所示：CN1468242和CN102834395公开了以(2S)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸苄酯的草酸盐合成阿维巴坦的方法，其合成路线如下：日本明治果药业株式社所申请的专利CN103328476公开以(2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸叔丁酯为起始原料来合成阿维巴坦，其合成路线如下：在合成阿维巴坦的过程中，脲环的构建对整条路线的收率及最终产品的质量有着较大的影响，上述专利在合成脲环的过程中均用到了二光气，不但毒性较大，而且反应不好控制、反应收率不高，不利于工业化放大生产；在由(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酸制备(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺的过程中，均需要对前者先进行活化，活化试剂的使用在一定程度上增加了成本，并且氨解反应收率并不理想。阿斯利康公司所申请的专利CN103649051公开了以下阿维巴坦钠的合成路线：该方法在合成脲环的过程中首先选用笏甲氧羰基为保护基团对哌啶环上的氮原子进行保护，然后利用羰基二咪唑进行脲环的构建，虽然此方法使该步反应收率有了一定的提高，但是芴甲氧羰酰氯价格昂贵，不利于大规模应用。同时，该方法在进行磺化反应时，选取的磺化试剂为三氧化硫三甲胺络合物，其较弱的磺化性能使反应需要较长的时间，而其较高的价格也在一定程度上增加了成本。然后在以四丁基铵盐作为铵化试剂合成季铵盐的过程中用到了高毒性的4-甲基-2-戊酮，其较高的沸点(115.8℃)不利于除尽，从而直接影响下一步终产物的质量。
技术实现思路
为解决现有技术的不足，本专利技术提供了一种阿维巴坦钠新的合成方法，该合成方法以(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺为起始原料。本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供了一种阿维巴坦钠的合成方法，该方法包括以下步骤：(1)(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺在碱的存在下与二甲基二氯硅烷反应，通过羰基二咪唑构建脲环，得到(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；(2)(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺在催化剂催化下，与氢气反应，得到(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；(3)向(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺中加入碱和磺化试剂，反应得到(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；(4)(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺与季铵盐反应，得到季铵盐中间体；(5)向季铵盐中间体中滴加异辛酸钠溶液进行反应，析出固体后过滤、干燥得到阿维巴坦钠。本专利技术阿维巴坦钠的合成方法(如图1所示)首先以(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺为起始原料，在二甲基二氯硅烷作用下，通过羰基二咪唑构建脲环，得到(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，然后经过氢化反应脱除苄基，选用磺化试剂进行磺化反应，并且与季铵盐合成季铵盐中间体，最后通过离子交换得到阿维巴坦钠。改进后的工艺成本低、操作简便、产品质量良好，适用于工业生产。进一步的，步骤(1)中，碱为三乙胺、二异丙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，优选N,N-二异丙基乙基胺。在所选碱性条件下，反应能够顺利进行，生成产物。反应所用溶剂为乙腈、丙酮、异丙醇或四氢呋喃，优选乙腈。进一步的，步骤(1)中，(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺与二甲基二氯硅烷的反应温度为0-10℃，优选5-8℃。进一步的，步骤(2)中，催化剂为钯碳，优选重量含量为10％的钯碳；反应温度为15-35℃，优选25-30℃，反应时间为1-6h。进一步的，步骤(2)中，反应所用溶剂为异丙醇-水混合溶液、乙醇-水混合溶液、甲醇-水混合溶液或1,4-二氧六环-水混合溶液，优选异丙醇-水混合溶液。进一步的，步骤(3)中，磺化试剂为三氧化硫-1,4二氧六环络合物，磺化试剂与(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的投料比为1-1.5：1，优选1.2：1。三氧化硫-1,4二氧六环络合物的磺化性能优于其它磺化试剂，生成的产物产率较高。进一步的，步骤(3)中，碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、N,N二异丙基乙胺或吡啶，优选三乙胺。反应所用溶剂为乙腈-水混合溶液、1,4二氧六环-水混合溶液或异丙醇-水混合溶液，优选异丙醇-水混合溶液。进一步的，步骤(3)中，反应温度为15-35℃，优选25-30℃；反应时间为0.5-2h，优选1h。进一步的，步骤(4)中，季铵盐为四辛基溴化铵、四戊基溴化铵、四庚基溴化铵、四己基溴化铵、三辛基甲基溴化铵或三丁基己基溴化铵，优选四辛基溴化铵；反应温度为25-35℃，反应时间为1-2h。所选季铵盐能够使反应顺利进行，生成产物。进一步的，步骤(5)中，反应所用溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇，优选乙醇。本专利技术的有益效果：(1)本专利技术在合成中间体(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的过程中，以(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺为起始原料，且选用价格更加便宜的二甲基二氯硅烷，大大降低了生产成本。(2)本专利技术选用磺化性能更优的三氧化硫-1,4二氧六环络合物作为磺化试剂，并且以四辛基溴化铵(四戊基溴化铵、四庚基溴化铵、四己基溴化铵、三辛基甲基溴化铵或三丁基己基溴化铵)为铵化试剂合成季铵盐，缩短了反应时间，简化了反应操作，提高了反应收率，使整条路线更加适合工业生产。附图说本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿维巴坦钠的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)(2S,5R)‑5‑[(苄基氧基)氨基]哌啶‑2‑甲酰胺在碱的存在下与二甲基二氯硅烷反应，通过羰基二咪唑构建脲环，得到(2S,5R)‑6‑(苄基氧基)‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺；(2)(2S,5R)‑6‑(苄基氧基)‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺在催化剂催化下，与氢气反应，得到(2S,5R)‑6‑羟基‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺；(3)向(2S,5R)‑6‑羟基‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺中加入碱和磺化试剂，反应得到(2S,5R)‑6‑(磺基氧基)‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺；(4)(2S,5R)‑6‑(磺基氧基)‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺与季铵盐反应，得到季铵盐中间体；(5)向季铵盐中间体中滴加异辛酸钠溶液进行反应，析出固体后过滤、干燥得到阿维巴坦钠。

【技术特征摘要】
1.一种阿维巴坦钠的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺在碱的存在下与二甲基二氯硅烷反应，通过羰基二咪唑构建脲环，得到(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；(2)(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺在催化剂催化下，与氢气反应，得到(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；(3)向(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺中加入碱和磺化试剂，反应得到(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；(4)(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺与季铵盐反应，得到季铵盐中间体；(5)向季铵盐中间体中滴加异辛酸钠溶液进行反应，析出固体后过滤、干燥得到阿维巴坦钠。2.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，碱为三乙胺、二异丙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，反应所用溶剂为乙腈、丙酮、异丙醇或四氢呋喃。3.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺与二甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔仁忠，周航，陈照行，赵静，李超，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：北京,11