用于治疗耐药性细菌感染的组合疗法制造技术

本发明专利技术涉及β‑内酰胺酶抑制剂与舒巴坦及任选的亚胺培南/西司他丁的组合。所述组合适用于治疗细菌感染，包括由包括多重耐药性病原体的耐药性生物体所引起的感染。更具体地说，本发明专利技术涉及β‑内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐的组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗耐药性细菌感染的组合疗法相关申请本申请要求2014年11月17日提交的较早申请的美国临时申请号62/080,667的权益。此临时申请的内容以引用的方式整体并入本文。专利
本专利技术涉及β-内酰胺酶抑制剂(2S,5R)-2-氨基甲酰基-3-甲基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基硫酸氢盐(化合物1)与舒巴坦的一种新型组合、药物组合物及使用方法。本专利技术还涉及β-内酰胺酶抑制剂(2S,5R)-2-氨基甲酰基-3-甲基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基硫酸氢盐(化合物1)、舒巴坦、与亚胺培南/西司他丁的一种新型组合、药物组合物及使用方法。另外，本专利技术涉及用于治疗抗性细菌感染(包括抗性和多重耐药性感染)的治疗方法。专利技术背景国际微生物和感染性疾病学会一直以来对抗生素抗性的持续发展表示密切关注，其导致菌株对目前有效的抗菌药产生抗性，使得抗菌药无效。这种现象的后果可导致相当高的发病率和死亡率。目前可用疗法的有效性受到以下菌株的限制：高度抗性的感染性菌株如甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)；和以下多重耐药性(MDR)菌株，绿脓假单胞菌、鲍氏不动杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌及其他肠杆菌属。这种抗性细菌是患者发病和死亡的主要原因。Helfand,β-lactamsAgainstEmerging‘Superbugs’:ProgressandPitfalls,ExpertRev.Clin.Pharmacol.1(4):559-571(2008)。鲍氏不动杆菌在全球出现作为许多严重感染的原因，如尿路感染、伤口和手术部位感染、菌血症、脑膜炎、及医院感染，包括呼吸机相关肺炎(VAP)。Lee等人,ImpactofAppropriateAntimicorbialTherapyonMortalityAssociatedwithAcinetobacterbaumanniiBacteremia,ClinicalInfectiousDiseases,55(2):209-215(2012)；Yang等人,NosocomialmeningitisCausedbyAcinetobacterbaumannii:RiskFactorsandTheirImpactonPatientOutcomesandTreatments,FutureMicrobiology,7(6):787-793(2012)。VAP是重病监护(ICU)患者中最常见的鲍氏不动杆菌感染，其死亡率是25-75％。Chaari等人,AcinetobacterbaumanniiVentilator-AssociatedPneumonia:Epidemiology,ClinicalCharacteristics,andPrognosisFactors,Int.J.InfectiousDiseases,17(12):e1225-e1228(2013)。约63％的鲍氏不动杆菌分离株被认为是多重耐药性(MDR)的，其严重限制了治疗选择，且其导致了高死亡率。Karageorgopoulos等人,CurrentControlandTreatmentofMulti-DrugResistantAcinetobacterInfections,Lancet,8(12):751-762(2008)。见于临床的MDR抗性的主要推动因素是超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的日益流行。β-内酰胺酶是由一些细菌分泌并且可打开β-内酰胺抗生素的β-内酰胺环且由此使其失活的酶。目前在Ambler分类中有四种类别的β-内酰胺酶，表示A类、B类、C类和D类。A类、C类和D类β-内酰胺酶为丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂，而B类β-内酰胺酶为金属-β-内酰胺酶(MBL)。Bush&Jacoby,UpdatedFunctionalClassificationofβ-Lactamases,AntimicrobialAgentsandChemotherapy,54(3):969-976(Mar.2010)；Ambler,R.P.,TheStructureofBeta-Lactamases,Philos.Trans.R.Soc.LondonB；289:321-331(May1980)。为了有助于提高β-内酰胺抗生素的有效性，已经开发了一些β-内酰胺酶抑制剂。然而，典型的β-内酰胺酶抑制剂在许多情况下不足以对抗β-内酰胺酶多样性的不断增加。大多数目前可用的β-内酰胺酶抑制剂具有针对某些A类酶的活性，这严重限制了它们的效用。另外，新型β-内酰胺酶抑制剂如阿维巴坦(2015年在美国经批准)和relebactam(MK-7655，仍在临床试验中)主要作用于A类和C类酶，对D类β-内酰胺酶有极低有效性。Bebrone等人,CurrentChallengesinAntimicrobialChemotherapy:Focusonβ-LactamaseInhibition,Drugs,70(6):651-679(2010)。舒巴坦是A类β-内酰胺酶抑制剂(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-甲酸4,4-二氧化物。除了是β-内酰胺酶抑制剂之外，其还对几个病原体(包括鲍氏不动杆菌)具有内在活性。目前，在美国，舒巴坦可以与氨苄西林组合形式商购获得，其是以出售并且在美国被批准用于治疗皮肤、妇科及腹内感染；其在美国还以口服剂出售。Adnan等人,Ampicillin/Sulbactam:ItsPotentialUseinTreatingInfectionsinCriticallyIllPatients,Int.J.AntimicrobialAgents,42(5):384-389(2013)。临床上，已用于治疗VAP、菌血症及由鲍氏不动杆菌引起的其他医院感染，即使氨苄西林对病原体没有活性。然而，在临床中出现了显著的耐药性。Jones等人,ResistanceSurveillanceProgramReportforSelectedEuropeanNations,DiagnosticMicrobiology&InfectiousDisease,78(4):429-436(2011)。在世界的某些地区，舒巴坦还可以与头孢哌酮(cefoperasone)组合形式商购获得并且根据地理区域以或出售。虽然舒巴坦本身是β-内酰胺酶抑制剂，但其除对大部分C类和D类β-内酰胺酶没有活性之外，对许多临床相关的β-内酰胺酶如TEM-1和肺炎克雷伯氏杆菌碳青霉烯酶(KPC)也不具有活性。参见表1。抗性的急剧上升意味着舒巴坦将对患有不动杆菌属感染的患者具有越来越低的临床功效。亚胺培南/西司他丁是对包括但不限于以下的许多革兰氏阴性和革兰氏阳性生物体具有活性的广谱抗生素：不动杆菌属、柠檬酸杆菌属、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、克雷伯氏杆菌属、摩氏摩根氏菌、绿脓假单胞菌、肠杆菌属、金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、粪肠球菌、梭菌属、及双歧杆菌属等。然而，对亚胺培南出现耐药性，特别是在绿脓假单胞菌感染中。参见，例如Lautenbach本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合，其基本上是由β‑内酰胺酶抑制剂：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.17 US 62/080,6671.一种组合，其基本上是由β-内酰胺酶抑制剂：或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐组成。2.一种组合，其基本上是由β-内酰胺酶抑制剂：或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐、及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂组成。3.一种组合，其基本上是由β-内酰胺酶抑制剂：或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮组成。4.一种组合，其是由β-内酰胺酶抑制剂：或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐组成。5.一种组合，其是由β-内酰胺酶抑制剂：或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮组成。6.一种组合，其是由β-内酰胺酶抑制剂：或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮组成。7.如权利要求1-6中任一项所述的组合，其中所述β-内酰胺酶抑制剂呈钠盐或钙盐的形式。8.如权利要求1-7中任一项所述的组合，其中所述舒巴坦呈钠盐形式。9.如权利要求1-8中任一项所述的组合，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐是舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品的一部分。10.如权利要求9所述的组合，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐是或11.一种治疗有此需要的受试者中的细菌感染的方法，所述方法基本上是由以下组成：向有此需要的受试者施用有效量的β-内酰胺酶抑制剂：或其药学上可接受的盐和有效量的舒巴坦或其药学上可接受的盐。12.如权利要求11所述的方法，所述方法是由以下组成：向有此需要的受试者施用有效量的β-内酰胺酶抑制剂：或其药学上可接受的盐和有效量的舒巴坦或其药学上可接受的盐。13.如权利要求11或12所述的方法，其中所述β-内酰胺酶抑制剂呈其药学上可接受的盐形式。14.如权利要求13所述的方法，其中所述β-内酰胺酶抑制剂呈钠盐形式。15.如权利要求13所述的方法，其中所述β-内酰胺酶抑制剂呈钙盐形式。16.如权利要求11-15中任一项所述的方法，其中所述舒巴坦呈钠盐形式。17.如权利要求11-16中任一项所述的方法，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐是舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品的一部分。18.如权利要求17所述的方法，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐是舒巴坦+抗生素组合产品或的一部分。19.如权利要求11或12所述的方法，其中所述细菌感染是由对一种或多种抗生素有抗性的一种或多种细菌引起。20.如权利要求11或12所述的方法，其中所述一种或多种细菌在β-内酰胺酶抑制剂不存在下对舒巴坦或其药学上可接受的盐的治疗有抗性。21.如权利要求11-10中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由一种或多种多重耐药性细菌引起。22.如权利要求11-21中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由肠杆菌属引起。23.如权利要求11-21中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由不动杆菌属病原体，如鲍氏不动杆菌引起。24.如权利要求11-21中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由绿脓假单胞菌引起。25.如权利要求11-21中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由伯克氏菌属病原体，如类鼻疽伯克氏菌引起。26.如权利要求11-25中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由表达一种或多种β-内酰胺酶的一种或多种细菌引起。27.如权利要求24所述的方法，其中所述一种或多种细菌表达一种或多种A类β-内酰胺酶。28.如权利要求26或27所述的方法，其中所述一种或多种细菌表达一种或多种C类β-内酰胺酶。29.如权利要求26-28中任一项所述的方法，其中所述一种或多种细菌表达一种或多种D类β-内酰胺酶。30.一种治疗有此需要的受试者中的不动杆菌属、铜绿假单胞菌或肠杆菌属感染的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的β-内酰胺酶抑制剂：或其药学上可接受的盐和有效量的舒巴坦或其药学上可接受的盐。31.如权利要求30所述的方法，其进一步包括向有此需要的受试者施用有效量的亚胺培南或其药学上可接受的盐和有效量的西司他丁或其药学上可接受的盐。32.如权利要求30或31所述的方法，其中所述感染是由鲍氏不动杆菌引起。33.如权利要求30或31所述的方法，其中所述不动杆菌属、铜绿假单胞菌或肠杆菌属感染是由表达一种或多种β-内酰胺酶的一种或多种病原体引起。34.如权利要求33所述的方法，其中所述一种或多种病原体表达一种或多种A类、C类、和/或D类β-内酰胺酶。35.一种组合，其基本上是由β-内酰胺酶抑制剂：或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐组成，所述组合是用于治疗细菌感染。36.一种组合，其基本上是由β-内酰胺酶抑制剂：或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮组成，所述组合是用于治疗细菌感染。37.根据权利要求35所述的组合，其是由β-内酰胺酶抑制剂：或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐组成，所述组合是用于治疗细菌感染。38.根据权利要求37所述的组合，其是由β-内酰胺酶抑制剂：或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮组成，所述组合是用于治疗细菌感染。39.如权利要求35-38所述的的组合，其中所述β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐和所述舒巴坦或其药学上可接受的盐是单独施用。40.如权利要求35所述的组合，其中所述组合是基本上由所述β-内酰胺酶抑制剂：或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮组成的药物组合物，所述组合是用于治疗细菌感染。41.如权利要求40所述的组合，其中所述组合是由所述β-内酰胺酶抑制剂：或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮组成的药物组合物，所述组合是用于治疗细菌感染。42.如权利要求35-41中任一项所述的组合，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐是舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品的一部分。43.如权利要求42所述的组合，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐是或44.如权利要求35-43中任一项所述的组合，其是用于治疗由对一种或多种抗生素有抗性的一种或多种细菌引起的细菌感染。45.如权利要求35-44中任一项所述的组合，其是用于治疗细菌感染，其中所述一种或多种细菌在β-内酰胺酶抑制剂不存在下对舒巴坦或其药学上可接受的盐的治疗有抗性。46.如权利要求35-45中任一项所述的组合，其是用于治疗细菌感染，其中所述感染是由一种或多种多重耐药性细菌引起。47.如权利要求35-46中任一项所述的组合，其是用于治疗细菌感染，其中所述细菌感染是由肠杆菌属病原体引起。48.如权利要求35-46中任一项所述的组合，其是用于治疗细菌感染，其中所述细菌感染是由不动杆菌属病原体，如鲍氏不动杆菌引起。49.如权利要求35-46中任一项所述的组合，其是用于治疗细菌感染，其中所述细菌感染是由铜绿假单胞菌病原体引起。50.如权利要求35-46中任一项所述的组合，其是用于治疗细菌感染，其中所述细菌感染是由伯克氏菌属病原体，如类鼻疽伯克氏菌引起。51.如权利要求35-50中任一项所述的组合，其中所述细菌感染是由表达一种或多种β-内酰胺酶的一种或多种细菌引起。52.如权利要求51所述的组合，其中所述一种或多种细菌表达一种或多种A类β-内酰胺酶。53.如权利要求51或52所述的组合，其中所述一种或多种细菌表达一种或多种C类β-内酰胺酶。54.如权利要求51-53中任一项所述的组合，其中所述一种或多种细菌表达一种或多种D类β-内酰胺酶。55.一种组合，其包含所述β-内酰胺酶抑制剂：或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲍德韦因·洛德韦克玛利亚·德扬，托马斯·佛朗索瓦·杜兰德雷维尔，杰伦·库涅拉·维尔海连，鲁本·托马斯，约翰·穆勒，
申请(专利权)人：恩塔西斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB