青藤碱衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供一种青藤碱衍生物，其结构式如式I所示：R具体可为H、4‑羟基，2,3‑二羟基，2‑羟基或2‑乙酰氧基。所述青藤碱衍生物可用于制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或制备预防和/或治疗肿瘤药物。本发明专利技术提供的青藤碱衍生物对人胃癌细胞株、人肺癌细胞株、人胃癌细胞株及人胎盘绒毛癌细胞有明显的抑制作用。

Sinomenine derivatives and their preparation methods and Applications

The present invention provides a kind of sinomenine derivatives, the structure as shown in formula I: R specific for the H, 4 2,3 two hydroxyl, hydroxyl, 2 hydroxyl or 2 acetoxy. The sinomenine derivatives can be used to prepare eukaryotic tumor cell proliferation inhibitors or to prepare and prevent and / or treat tumor drugs. The sinomenine derivatives have obvious inhibitory effects on human gastric cancer cell lines, human lung cancer cell lines, human gastric cancer cell lines and human placental villous cancer cells.

【技术实现步骤摘要】
青藤碱衍生物及其制备方法与应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及青藤碱衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
青藤碱具有抗炎、免疫、镇痛、降压、抗心律失常等多种生理活性，用于治疗类风湿性关节炎及心律失常等疾病。已开发青藤碱衍生物主要具有镇痛，抗炎及免疫抑制等作用。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种青藤碱衍生物。本专利技术所提供的青藤碱衍生物，其结构式如式I所示：上述式I中，R具体可为H、4-羟基，2,3-二羟基，2-羟基或2-乙酰氧基。上述式I所示的青藤碱衍生物是按照包括下述步骤的方法制备得到的：使式III所示二酮类底物及式II所示酰肼类底物与醋酸铵反应，得到上述式I所示的青藤碱衍生物；式II中，R具体可为H、4-羟基，2,3-二羟基，2-羟基或2-乙酰氧基。上述方法中，式III所示二酮类底物及式II所示酰肼类底物与醋酸铵的摩尔比依次可为1：0.5-2.0：5.0-20.0，具体可为1:1:10。所述反应在乙酸中进行。所述反应在微波作用下进行。所述反应的温度可为80-150度，具体可为120度；时间可为1-15min，具体可为5min、7min。本专利技术的另一目的是提供上述式I所示的青藤碱衍生物的应用。本专利技术所提供的式I所示的青藤碱衍生物的应用是其在下述方面的应用：1)在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用；2)在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。上述应用中，所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞可为胃癌细胞、肺癌细胞和胎盘绒毛癌细胞；所述胃癌细胞具体可为人胃癌细胞株SGC-7901或人胃癌细胞株(HGC-27)；所述肺癌细胞具体可为人肺癌细胞株(H446)；所述胎盘绒毛癌细胞具体可为人胎盘绒毛癌细胞(Bewo)。所述肿瘤为癌；所述癌为胃癌、肺癌和胎盘绒毛癌。本专利技术还提供一种真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和/或治疗肿瘤药物，其包含式I所示的青藤碱衍生物。本专利技术提供一种新型的青藤碱衍生物及其制备方法，该工艺反应条件温和，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。本专利技术所提供的青藤碱衍生物显示一定的抗人胎盘绒毛癌、抗人胃癌和抗人肺癌活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术进行说明，但本专利技术并不局限于此。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。下述实施例中所使用的式(III)所示二酮原料化合物由青藤碱在6N盐酸作用下，于100℃反应制得；具体合成方法参见文献(Bioorganic&MedicinalChemistry,2011,(19),3096–3104.)。本专利技术所使用的式(II)所示的原料酰肼由相应的芳基甲酸酯类化合物和水合肼在乙醇溶剂中，于回流反应制得；具体合成方法参见文献(Bioorganic&MedicinalChemistry,2012,(20),903–909)。实施例1、(1-3h)的制备1-3h：(6S,6aS,12aR)-2-methoxy-15-methyl-10-phenyl-6,6a,7,12-tetrahydro-5H-6,12a-(epiminoethano)phenanthro[3,2-e][1,2,4]triazin-1-ol将原料二酮b(1.2403g，3.9327mmol)，苯甲酰肼1-2h(0.5369g,3.9434mmol)，醋酸铵(3.0313g，0.03932mol)，乙酸30ml加到100ml圆底烧瓶中，微波下反应9min。加入氢氧化钠溶液调pH至8-9；二氯甲烷萃取四次，合并有机层，后加入饱和食盐水，无水硫酸钠除水；减压蒸馏，柱层析纯化，得到淡黄色固体粉末1-3h(0.6750g，42％)。结构确证数据：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ＝8.48～8.47(m，2H，Ar)，7.51～7.48(m，3H，Ar)，6.72～6.64(m，2H，Ar)，6.17(s，1H)，4.95(d，J＝18.0Hz，1H)，3.78(s，3H，CH3)，3.53～3.48(m，2H)，3.37～3.20(m，5H)，2.91(s，3H，CH3)，2.84～2.75(m，3H)，2.30～2.26(m，1H)。实施例2、(1-3k)的制备1-3k：(6S,6aS,12aR)-10-(4-hydroxyphenyl)-2-methoxy-15-methyl-6,6a,7,12-tetrahydro-5H-6,12a-(epiminoethano)phenanthro[3,2-e][1,2,4]triazin-1-ol将原料二酮b(1.4170g，4.4929mmol)，对羟基苯甲酰肼1-2k(0.6839g，4.4949mmol)，醋酸铵(3.4647g，0.04494mol)，乙酸30ml加到100ml圆底烧瓶中，微波下反应9min。加入氢氧化钠溶液调pH至8-9；二氯甲烷萃取四次，合并有机层，后加入饱和食盐水，无水硫酸钠除水；减压蒸馏，柱层析纯化，得到淡黄色固体粉末1-3k(0.5222g，27％)。结构确证数据：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ＝8.12(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，7.23(d，J＝7.4Hz，1H，Ar)，7.21(d，J＝6.7Hz，1H，Ar)，7.11(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，6.74～6.69(m，2H，Ar)，6.08(s，1H)，4.85(d，J＝18.0Hz，1H)，3.82(s，3H，CH3)，3.43～3.41(m，1H)，3.34～3.32(m，3H)，3.18～3.14(m，2H)，3.10～3.09(m，1H)，2.90(s，3H，CH3)，2.73～2.70(m，3H)，2.24～2.22(m，1H)。实施例3、(1-3m)的制备1-3m：3-((6S,6aS,12aR)-1-hydroxy-2-methoxy-15-methyl-6,6a,7,12-tetrahydro-5H-6,12a-(epiminoethano)phenanthro[3,2-e][1,2,4]triazin-10-yl)benzene-1,2-diol将原料二酮b(1.0291g，3.2630mmol)，2,3-二羟基苯甲酰肼1-2m(0.5612g，3.3374mmol)，醋酸铵(3.0873g，0.04005mol)，乙酸30ml加到100ml圆底烧瓶中，微波下反应8min。加入氢氧化钠溶液调pH至8-9；二氯甲烷萃取四次，合并有机层，后加入饱和食盐水，无水硫酸钠除水；减压浓缩，柱层析纯化，得到淡黄色固体粉末1-3m(0.3498g，24％)。结构确证数据：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.96(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H，Ar)，7.06(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H，Ar)，6.87(t，J＝8.1Hz，1H，Ar)，6.65～6.63(m，2H，Ar)，4.92(d，J＝18.1Hz，1H)，3.76(s，3H，CH3)，3.30～3.23(m，2H)，3.11(d，J＝19.0Hz，1H)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种青藤碱衍生物，其结构式如式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种青藤碱衍生物，其结构式如式I所示：上述式I中，R为H、4-羟基，2,3-二羟基，2-羟基或2-乙酰氧基。2.制备权利要求1中式I所示青藤碱衍生物的方法，包括：使式III所示二酮类底物及式II所示酰肼类底物与醋酸铵反应，得到权利要求1中式I所示的青藤碱衍生物；式II中，R为H、4-羟基，2,3-二羟基，2-羟基或2-乙酰氧基。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述方法中，式III所示二酮类底物及式II所示酰肼类底物与醋酸铵的摩尔比依次为1：0.5-2.0：5.0-20.0；所述反应在乙酸中进行；所述反应在微波作用下进行；所述反应的温度为80-150度，时间为1-15min。4.权利要求1中式I所示的青藤碱衍生物在下述方面的应用：1)在...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵长琦，张辰，崔冬梅，
申请(专利权)人：北京师范大学，
类型：发明
国别省市：北京,11