PET显像剂制造技术

用作PET显像剂的式(I)的新型2‑苄基‑5‑甲基‑2H‑四唑衍生物的制备。本发明专利技术涉及式(I)的新型化合物，它们的制备和在由酶自分泌运动因子介导或与其相关的疾病和障碍的领域中作为用于显像技术和诊断学的PET显像剂的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PET显像剂专利技术概述本申请涉及新化合物，特别是新型放射性化合物、所述化合物的盐、它们的制备，以及这些新型放射性化合物，在由酶自分泌运动因子介导和/或与其相关的疾病或病症、如纤维发生、瘙痒、肝硬化、癌症、神经性疼痛和肾脏疾病的领域，作为用于显像技术和诊断工具的放射性示踪剂/标记物的应用。自分泌运动因子((autotaxin)ATX)，还称为外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP2)，是已知具有溶血磷脂酶D活性的分泌的胞外酶(Umezu-Goto等人,2002)，其负责通过溶血磷脂酰胆碱(LPC)的水解产生生物活性脂质介体溶血磷脂酸(LPA)(Tokumura等人,2002)。LPA高度牵涉在病理生理学疾病的发病机制中，包括癌症(Liu等人,2009；Mill&Moolenaar,2003)、神经性疼痛(Inoue等人,2004)和纤维化(Tager等人,2008)。产生LPA后，脂质与存在7种已知同工型的特异性G蛋白偶联受体结合(Noguchi等人,2009)。LPA激活多信号传导途径(Mill&Moolenaar,2003)，包括细胞迁移(vanDijk等人,1998)、增殖和存活(Brindley,2004)。其它细胞应答包括平滑肌收缩、细胞凋亡和血小板聚集(Tigyi&Parrill,2003)。在从人A2058黑素瘤细胞中分离后，ATX最初被鉴定为细胞游动性刺激因子(Stracke等人,1992)。随后对酶的工作由于其在多种癌症类型、包括乳癌和肾癌(Stassar等人,2001)、霍奇金淋巴瘤(Baumforth等人,2005)、滤泡型淋巴瘤(Masuda等人,2008)以及肺和肾脏纤维化(Hama等人,2004)中的异常表达而聚焦于其作为游动性因子的作用。在发现其后10年，ATX被表征为分泌的溶血磷脂酶(lysoPLD)(Tokumura等人,2002；Gesta等人,2002)。自此以后，ATX基因敲除小鼠已经证明，ATX-LPA信号传导轴在心血管和神经系统的胚胎发育期间起重要作用(Tanaka等人,2006；vanMeeteren等人,2006)，导致早期的胚胎致死率(Bachner等人,1999)。ATX属于通过基因ENPP编码的称为核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(NPP)的蛋白质家族。该家族由7种在脊椎动物内保守的结构相关的酶(ENPP1-7)组成，它们按照其发现进行编号。最初通过它们体外水解各种核苷酸和核苷酸衍生物的焦磷酸酯或磷酸二酯键的能力对它们进行定义(Stefan等人,1999；Goding等人,1998；Gijsber等人,2001)，虽然ENPP2和磷酸胆碱酯(ENPP6&7)对其它细胞外非核苷酸分子具有特异性活性。在该家族中，ENPP2(ATX)是独特的，因为它是唯一的分泌蛋白质，而其它ENPP成员是跨膜蛋白质(Stefan等人,2005)。无创核显像技术可用于获得有关活体(包括实验动物、患者和志愿者)的生理学和生物化学的基本信息和诊断信息。这些技术依赖于使用能够检测从施用于活体的放射性示踪剂发出的辐射的成像仪器。获得的信息可以被重建以提供平面和断层图像，其显示作为时间的函数的放射性示踪剂的分布和/或浓度。正电子发射断层成像术(PET)是无创显像技术，提供所有核医学成像模式中的最高空间和时间分辨率，并具有额外的优点，可以允许对组织中示踪剂浓度进行真实定量。该技术涉及使用标记有发射正电子的放射性核素的放射性示踪剂，其设计为具有体内性质，允许测定活组织中各种进程的与生理学或生物化学有关的参数。正电子发射断层成像术(PET)是一种核医学、功能显像技术，其产生在身体中功能进程的三维图像。该系统检测由发射正电子的放射性核素(示踪剂)间接发射的伽马射线对，所述放射性核素在生物活性分子上被引入体内。然后通过计算机分析，构建体内示踪剂浓度的三维图像。在现代的PET-CT扫描仪中，通常在同一台机器中，在同一时期借助于在患者身上执行的CTX射线扫描来实现三维成像。PET扫描中使用的放射性核素通常是半衰期短的同位素，如碳-11(～20分钟)，氮-13(～10分钟)，氧-15(～2分钟)，氟-18(～110分钟)或铷-82(～1.27分钟)。这些放射性核素被掺入通常被身体使用的化合物，如葡萄糖(或葡萄糖类似物)、水或氨，或掺入与受体或其他药物作用位点结合的分子中。所述标记的化合物被称为放射性示踪剂。PET技术可用于追踪人类活体(以及许多其他物种)中任何化合物的生物学途径，只要它可以用PET同位素进行放射性标记。因此，可以用PET探测的具体进程事实上是无限的。由于大多数发射正电子的放射性同位素的半衰期短，所以放射性示踪剂传统上是使用靠近PET成像设备的回旋加速器来产生的。氟-18的半衰期足够长，可以将用氟-18标记的放射性示踪剂在装置外位置商业化生产，并运送到成像中心。单光子发射计算机断层成像术(SPECT)是与PET相似的核医学显像技术。它也使用放射性标记的示踪剂，并且基于伽马射线的检测。与PET，SPECT中使用的放射性标记，例如123I，发射直接测定的伽马辐射。我们现在发现，使用放射自显影技术或分子成像方式如PET或SPECT，可以使用某些放射性标记的化合物在体外和体内探测自分泌运动因子。本文所述的化合物可用发射电子、正电子或γ的放射性同位素进行标记，如上述那些，包括但不限于3H、13N、11C、C14、18F、123I、124I、125I和/或131I。专利技术描述在第一个方面，本申请提供了通式(I)的化合物，和/或其药学上可接受的盐，其中R是卤素、-CF3、-OCF3、-OCH3、-CH3或CN；且A是吡啶基或噁唑基，其被至少一个选自卤代-(C1-6-烷基),卤代-(C1-3-烷基)氧基(C2-4-烷基)或卤代-(C1-3-烷基)氧基(C2-4-烷基)氧基(C2-4-烷基)的取代基取代。在另一个方面，本申请提供了式I的化合物，其任选地任选地包含3H。在另一个方面，本申请提供了式I的化合物，其中R是-CF3或-OCF3，且其中这些基团中的每一个可任选地包含至少一个18F。在又一个方面，本申请提供了式I的化合物，其中“卤代”或“卤素”是选自F、Br、Cl或I的基团。在又一个方面，卤代或卤素选自18F、19F、123I、124I、125I或131I。在进一步的方面，本申请提供了式I的化合物，其中编号为“1”的碳原子选自11C、12C或14C。本文公开的化合物是自分泌运动因子抑制剂。以其非-放射性形式(即当仅含有12C、19F或127I时)，这些化合物可用作涉及自分泌运动因子的疾病的治疗剂。以其放射性标记形式，本专利技术的化合物可用作诊断剂，用于成像或用于放射治疗。更具体地，以其3H-、11C-、14C、18F-、123I-、124I-、125I-或131I-放射性标记形式，本文所述的化合物可用于诊断或成像，或用作放射治疗剂。特别是，3H-和14C-放射性标记的衍生物可用于体外和离体放射性配体结合测定或放射自显影。11C-、18F-、123I-和124I-放射性标记的衍生物还可以适用于使用SPECT(单光子计算机体断层成像术)或PET(正电子发射断层成像术)的本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.20 US 62/105,3361.通式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R是卤素、-CF3、-OCF3、-OCH3、-CH3或CN；且A是吡啶基或噁唑基，其被至少一个选自卤代-(C1-6-烷基)、卤代-(C1-3-烷基)氧基(C2-4-烷基)或卤代-(C1-3-烷基)氧基(C2-4-烷基)氧基(C2-4-烷基)的取代基取代。2.根据权利要求1的化合物，其含有3H。3.根据权利要求1的化合物，其中R是-CF3或-OCF3。4.根据权利要求3的化合物，其含有至少一个18F。5.根据权利要求1的化合物，其中R是卤素。6.根据权利要求5的化合物，其中R选自18F、19F、123I、124I、125I、127I或131I。7.根据权利要求1的化合物，其中A包含18F、19F、123I、124I、125I、127I或131I中的至少一种。8.根据权利要求1的化合物，其中编号为“1”的碳原子选自11C、12C或14C。9.根据权利要求1的化合物和/或其药学上可接受的盐，所述化合物选自10.根据权利要求9的化合物，其包含至少一个选自3H、18F、11C或14C的原子。11.用于在确认有需要的个体中检测自分泌运动因子的方法，其包括：(i)将放...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y·奥贝松，E·布里亚尔，B·奥伯豪泽尔，D·罗格朗，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH