用于治疗原发性激素耐受性子宫内膜癌和乳腺癌的方法技术

本发明专利技术提供了一种用于治疗原发性孕酮受体‑阴性(PR‑)子宫内膜癌的方法，所述方法包括施用(i)克立莫德(cridanimod)或其盐或其酯和(ii)孕酮受体(PR)激动剂。本发明专利技术还提供了一种用于治疗原发性雌激素受体‑阴性(ER‑)乳腺癌的方法，所述方法包括施用(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)选择性雌激素受体调节剂(SERM)或选择性雌激素受体下调剂(SERD)。还提供了与以上方法相关的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗原发性激素耐受性子宫内膜癌和乳腺癌的方法相关申请的交叉引用本申请要求于2014年11月7日提交的美国临时专利申请号62/076,546的优先权，其公开内容通过引用以其整体并入本文。专利
本专利技术提供了一种用于治疗原发性孕酮受体-阴性(PR-)子宫内膜癌的方法，所述方法包括施用(i)克立莫德(cridanimod)或其盐或其酯和(ii)孕酮受体(PR)激动剂。本专利技术还提供了一种用于治疗原发性雌激素受体-阴性(ER-)乳腺癌的方法，所述包括施用(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)选择性雌激素受体调节剂(SERM)或选择性雌激素受体下调剂(SERD)。还提供了与以上方法相关的组合物。专利技术背景子宫内膜癌为最常见的侵入性妇科癌症之一。目前没有可用的针对患者的复发性或转移性子宫内膜癌的疗法。子宫内膜(uterineendometrium)的生长受雌激素和孕酮控制。子宫内膜癌变(Endometrialcarcinogenesis)与不受孕酮分化作用调节的雌激素过度暴露相关。孕酮在子宫内膜的腺上皮中的作用主要为诱导细胞分化和拮抗雌激素介导的细胞增殖。孕酮的生物学功能通过孕酮受体介导，孕酮受体在细胞核中起配体响应性转录因子的作用。孕酮受体(PR)的表达与对孕激素治疗的应答和良好的预后呈正相关(Creasman等，ObstetGynecol1980；55:363-370)。据报道，在患孕酮受体丰富型肿瘤的患者中总体应答率为72％，而在患孕酮受体不良病变的患者中总体应答率仅为12％(Ehrlich等，AmJObstetGynecol1988；158:796-807)。不幸地，孕激素治疗导致靶组织内的PR的消耗(Satyaswaroop等，CancerLett1992；62:107-114)。因此，功能性PR的持续表达可能为成功的孕激素治疗所要求的。用孕激素治疗的疗效持续时间相对较短，无进展间隔(progression-freeintervals)范围为2.5至8.5个月(Jacobsen等，JBiolChem.2002；277(31):27793-27800)。先前，PR-癌症、特别是原发性PR-癌症被认为不能通过激素疗法来治疗。一些临床指导建议用孕激素治疗子宫内膜癌(EC)，但仅当其为PR+时。参见，例如，M.M.Baekelandtl&M.Castiglione,Endometrialcarcinoma:ESMOClinicalRecommendationsfordiagnosis,treatmentandfollow-up,AnnalsofOncology20(增刊4):iv29-iv31,iv30(2009)(促孕剂...在类固醇受体阳性肿瘤中是有效的(Progestationalagents....areactiveinsteroidreceptor-positivetumors))。用于不能手术的乳腺癌的主要治疗方式之一为使用抗雌激素的激素疗法。然而，尽管此类疗法在40％-50％的具有雌激素受体阳性(ER+)的肿瘤的乳腺癌患者中是有效的，但仅在7％-8％的具有雌激素受体阴性(ER-)疾病的患者中是有效的(Pari等，Cancer1984；54:2237-2242；Crowe等，SurgGynecolObstet.1991；173:273-278；Aaltomaa等，AnnMed.1991；23:643-648；Fisher等，Lancet2004；364:858-868)。专利技术概述如在背景部分指出的，本领域中对开发用于治疗子宫内膜癌和乳腺癌，特别是原发性孕酮受体阴性(PR-)子宫内膜癌和原发性雌激素受体阴性(ER-)乳腺癌的新型方法存在极大需求。本专利技术通过提供用于治疗原发性孕酮受体阴性(PR-)子宫内膜癌和原发性雌激素受体阴性(ER-)乳腺癌的新方法和组合物来满足这一需求和其他需求。在一方面，本专利技术提供了一种治疗需要其的受试者中原发性孕酮受体阴性(PR-)子宫内膜癌的方法，所述方法包括将(i)有效量的克立莫德或其盐或其酯和(ii)治疗有效量的PR激动剂((i)和(ii)共同地构成治疗性治疗)施用至受试者，其中所述有效量足以使受试者的癌细胞对孕酮受体(PR)激动剂的抑制作用敏感。在一个实施方案中，以上治疗方法产生依据RECIST标准(例如，RECIST1.0或RECIST1.1)的完全应答(CR)或部分应答(CR/PR)或稳定的疾病(SD)。在一个实施方案中，PR激动剂为孕酮。在另一个实施方案中，PR激动剂选自由以下组成的组：乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、己酸羟孕酮、左炔诺孕酮、糠酸莫米松和合成孕激素R5020。在一个实施方案中，有效量的克立莫德或其盐或其酯足以在受试者的癌细胞中诱导PR。在一个特定实施方案中，有效量的克立莫德或其盐或其酯将受试者的癌细胞中的PR诱导至多于10fmolPR受体/mg细胞溶胶蛋白的水平或直至等于或多于1％的癌细胞变成通过免疫组织化学染色确定的PR阳性。在另一个实施方案中，有效量的克立莫德或其盐或其酯足以活化受试者的癌细胞中的无活性形式的PR。在一个实施方案中，克立莫德或其盐或其酯的有效量在1-50mg/kg/日的范围内。在一个实施方案中，克立莫德或其盐或其酯以单一日剂量或每隔一日或每周两次被施用。在一个实施方案中，(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)PR激动剂同时被施用(例如，在一种组合物中或在两种不同的组合物中)。在另一个实施方案中，(i)克立莫德或其盐或其酯在(ii)PR激动剂之前被施用。在一个实施方案中，在施用(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)PR激动剂之前，确定从受试者获得的癌症样品中的PR表达水平(例如，使用配体结合测定)。在相关方面，本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)PR激动剂。本专利技术还提供了一种治疗需要其的受试者中的原发性孕酮受体阴性(PR-)子宫内膜癌的方法，所述方法包括将治疗有效量的所述药物组合物施用至受试者。在一个实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，PR激动剂为孕酮。在另一个实施方案中，PR激动剂选自由以下组成的组：乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、己酸羟孕酮、左炔诺孕酮、糠酸莫米松和合成孕激素R5020。在单独的方面，本专利技术提供了一种治疗需要其的受试者中原发性雌激素受体阴性(ER-)乳腺癌的方法，所述方法包括将(i)有效量的克立莫德或其盐或其酯和(ii)治疗有效量的对选择性雌激素受体调节剂(SERM)或选择性雌激素受体下调剂(SERD)((i)和(ii)共同地构成治疗性治疗)施用至受试者，其中所述有效量足以使受试者的癌细胞SERM或SERD的抑制作用敏感。在一个实施方案中，以上治疗方法产生依据RECIST标准(例如，RECIST1.0或RECIST1.1)的完全应答(CR)或部分应答(CR/PR)或稳定的疾病(SD)。在一个实施方案中，乳腺癌为三阴性乳腺癌。在一个实施方案中，SERM选自由以下组成的组：他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifen)、拉索昔芬(lasofoxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(io本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗需要其的受试者中原发性孕酮受体‑阴性(PR‑)子宫内膜癌的方法，所述方法包括将(i)有效量的克立莫德或其盐或其酯和(ii)治疗有效量的PR激动剂施用至所述受试者，其中所述有效量足以使所述受试者的癌细胞对孕酮受体(PR)激动剂的抑制作用敏感。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.07 US 62/076,5461.一种治疗需要其的受试者中原发性孕酮受体-阴性(PR-)子宫内膜癌的方法，所述方法包括将(i)有效量的克立莫德或其盐或其酯和(ii)治疗有效量的PR激动剂施用至所述受试者，其中所述有效量足以使所述受试者的癌细胞对孕酮受体(PR)激动剂的抑制作用敏感。2.如权利要求1所述的方法，其中所述PR激动剂选自由以下组成的组：乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、己酸羟孕酮、左炔诺孕酮、糠酸莫米松、合成孕激素R5020和孕酮。3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述有效量的克立莫德或其盐或其酯足以在所述受试者的癌细胞中诱导PR。4.如权利要求3所述的方法，其中所述有效量的克立莫德或其盐或其酯将所述受试者的癌细胞中的PR诱导至多于10fmolPR受体/mg细胞溶胶蛋白的水平或直至等于或多于1％的癌细胞变成通过免疫组织化学染色确定的PR阳性。5.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述有效量的克立莫德或其盐或其酯足以活化所述受试者的癌细胞中的无活性形式的PR。6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述治疗方法产生依据RECIST标准的完全应答(CR)或部分应答(CR/PR)或稳定的疾病(SD)。7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中克立莫德或其盐或其酯的有效量在1-50mg/kg/日的范围内。8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中克立莫德或其盐或其酯以单一日剂量或在每隔一日或每周两次被施用。9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)所述PR激动剂同时被施用。10.如权利要求9所述的方法，其中(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)所述PR激动剂在一种组合物中被施用。11.如权利要求9所述的方法，其中(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)所述PR激动剂在两种不同的组合物中被施用。12.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中(i)克立莫德或其盐或其酯在(ii)所述PR激动剂之前被施用。13.如权利要求3或权利要求4所述的方法，其中在施用(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)所述PR激动剂之前，确定从所述受试者获得的癌症样品中的PR表达水平。14.如权利要求13所述的方法，其中使用配体结合测定确定PR表达水平。15.一种药物组合物，所述药物组合物包含(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)孕酮受体(PR)激动剂。16.如权利要求15所述的药物组合物，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。17.如权利要求15或权利要求16所述的药物组合物，其中所述PR激动剂选自由以下组成的组：乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、己酸羟孕酮、左炔诺孕酮、糠酸莫米松、合成孕激素R5020和孕酮。18.一种治疗需要其的受试者中的原发性孕酮受体-阴性(PR-)子宫内膜癌的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求15-17中任一项所述的药物组合物施用至所述受试者。19.一种治疗需要其的受试者中原发性雌激素受体-阴性(ER-)乳腺癌的方法，所述方法包括将(i)有效量的克立莫德或其盐或其酯和(ii)治疗有效量的选择性雌激素受体调节剂(SERM)或选择性雌激素受体下调剂(SERD)施用至所述受试者，其中所述有效量足以使所述受试者的癌细胞对SERM或SERD的抑制作用敏感。20.如权利要求19所述的方法，其中所述乳腺癌为三阴性乳腺癌。21.如权利要求19或权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：德米特里·格恩金，基里尔·苏尔科夫，
申请(专利权)人：利普森技术有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB