一种表面具有超微结构的纳米拮抗剂的制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了表面具有超微结构的纳米拮抗剂的制备方法和应用，所述纳米拮抗剂包括由纳米材料构成的载体模块、由亲水聚合物和温敏聚合物构成的超微结构模块和由多肽构成的靶向模块，所述超微结构模块连接在载体模块上，所述靶向模块与超微结构模块的亲水聚合物连接。本发明专利技术制备的纳米拮抗剂可以通过多肽配体靶向到细胞受体蛋白，有效抑制该受体介导的下游生物学作用，通过超微结构提高材料的体内稳定性及血液循环时间，为血管成像及疾病治疗等提供新的有效策略，影响生物体的生物功能，从而实现疾病治疗。

Preparation and application of a nanometer antagonist with surface ultrastructure

The invention provides a surface ultrastructure of nano antagonist preparation method and application of the nanometer antagonists including ultrastructure module carrier module, composed of nano materials composed of hydrophilic polymer and temperature sensitive polymer and by targeting peptide composition module, the module is connected to the ultrastructure of carrier module the targeted, hydrophilic polymer module and the ultrastructure of the module connection. Nano antagonists of the invention can be prepared by peptide ligand targeting to the cell receptor protein, inhibit the biological function of the downstream receptor mediated, improve the in vivo stability and blood circulation time by ultrastructure, provide new effective strategies for vascular imaging and treatment of disease, affect the organism biological functions, so as to realize the treatment of disease.

【技术实现步骤摘要】
一种表面具有超微结构的纳米拮抗剂的制备方法和应用
本专利技术属于纳米材料
，涉及一种纳米拮抗剂的制备方法和应用，尤其涉及一种表面具有超微结构的纳米拮抗剂的制备方法和应用。
技术介绍
拮抗剂与受体结合后，自身不引起生物学效应，而是阻断受体介导的下游生物学效应，进一步抑制细胞一系列相关物理化学变化的发生，进而导致该物质的最终生物效应。拮抗剂又分为竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂，这两种类型主要是以小分子的化学拮抗剂为主。通常用来治疗诸如心血管疾病、农药中毒、癌症等疾病。但是，这样的小分子化学拮抗剂药物在人体内代谢毒性较大，会产生一些不良反应。随着相关研究的不断开展，目前发展起来蛋白质与多肽类拮抗剂。这与小分子的化学拮抗剂药物相比，多肽类拮抗剂有更好的特异性和生物相容性，在生物体内毒性较小。而与蛋白质类拮抗剂相比，多肽类拮抗剂的纯度更高，最关键的是合成成本很低。由于多肽分子量较小，结构比较简单，这样很利于多肽类拮抗剂的改造。多肽类拮抗剂治疗的针对性比较强，这会使研发的目标会更加明确，所以成功的效率就会更高，周期也会比较短。重要的是，现在化学合成工艺的发展使得多肽的合成变得非常简单，而且所使用的氨基酸相对来说容易获得，因此使得这些多肽的获得变得非常容易。多肽的研究步伐也越来越快，现在多肽类拮抗剂在疾病治疗中的作用越来越强。虽然多肽类拮抗剂能够表现出良好的阻断作用，在体内存在稳定性不高，易代谢等缺点，导致其不能长效持续地发挥作用，并且需要给予较高的剂量等，进而限制了多肽类拮抗剂的发展应用。CN201210391541.2公开了一种多肽-纳米金粒子药物载体合成方法。包括多肽修饰的纳米金粒子和包封于其中的药物分子模型，即将多肽分子修饰在纳米金粒子上，制备纳米金粒子药物传递系统。调节反应初始混合物中稳定多肽与功能多肽的比例，能获得不同包裹能力的多肽-纳米金载体。但是，这样的结构存在一些不足，代谢较快，循环时间短，并且无法调节响应温度，影响最终药物治疗作用。因此，在本领域，期望得到一种能够提高多肽在体内的稳定性，延长在血液中的半衰期，从而提高疾病治疗中药物的作用。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种表面具有超微结构的纳米拮抗剂的制备方法和应用。为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一方面，本专利技术提供一种纳米拮抗剂，所述纳米拮抗剂包括由纳米材料构成的载体模块、由亲水聚合物和温敏聚合物构成的超微结构模块和由多肽构成的靶向模块，所述超微结构模块连接在载体模块上，所述靶向模块与超微结构模块的亲水聚合物连接。在本专利技术中，纳米拮抗剂利用温度响应性聚合物材料在特定温度上下发生相变，在载体上形成亲疏水交替的超微结构。其在生物防污以及递药中有很重要的应用。同时，通过共价键将多肽配体与亲水聚合物进行连接，并将聚合物修饰到纳米材料表面，得到纳米拮抗剂材料，该拮抗剂可以通过多肽配体靶向到细胞受体蛋白，有效抑制该受体激动剂介导的作用，通过超微结构提高靶向多肽的体内稳定性及血液循环时间，为疾病治疗、生物成像等提供新的有效策略。优选地，所述纳米材料为纳米金棒、纳米金球、纳米银棒、纳米二氧化硅、纳米氧化铁、聚己内酯纳米球、聚甲基丙烯酸酯纳米球或金属有机框架材料中的任意一种或至少两种的组合，优选纳米金棒。优选地，所述纳米材料带有功能化的官能团。优选地，所述功能化的官能团为烯烃基、炔烃基、卤代烃基、巯基或羧基中的任意一种或至少两种的组合。在本专利技术中，所述超微结构为由亲水聚合物和温敏聚合物构成的亲疏水交替的结构：优选地，所述亲水聚合物为聚乙二醇、聚丙烯酸、聚丙烯酞胺、聚乙烯醇、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚N,N-二乙基丙烯酰胺、聚N-羟甲基丙基甲基丙烯酰胺、聚N-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环甲基丙烯酰胺、聚N-2-甲氧基-1,3-二氧乙环甲基丙烯酰胺、聚N-2-乙氧基-1,3-二氧乙环甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯、聚N-乙烯基异丁酰胺、聚甲基乙烯基醚、聚N-乙烯基己内酰胺、聚2-乙基噁唑啉、N-2-羟异丙基丙烯酰胺或N-羟乙基丙烯酰胺中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述亲水聚合物为N-异丙基丙烯酰胺和甲基丙烯酸羟乙酯的共聚物、N-异丙基丙烯酰胺和N-羟乙基丙烯酰胺的共聚物或者N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸的共聚物中的任意一种；进一步优选N-异丙基丙烯酰胺和甲基丙烯酸羟乙酯的共聚物。优选地，所述亲水聚合物为共聚物时，通过活性/可控自由基聚合得到所述亲水聚合物。优选地，所述活性/可控自由基聚合为可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT聚合)。优选地，所述可逆加成-断裂链转移聚合的链转移试剂为N,N'-二甲基N,N'-二(4-吡啶基)秋兰姆二硫化物、2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸、2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、双(十二烷基硫烷基硫代羰基)二硫化物、2-氰基-2-丙基十二烷基三硫代碳酸酯、2-氰基-2-丙基苯并二硫、4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸、4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸、氰甲基十二烷基三硫代碳酸酯、氰甲基甲基(苯基)氨基二硫代甲酸酯、甲基-2-丙酸甲基(4-吡啶)氨基二硫代甲酸酯、甲基-2-(十二烷基三硫代碳酸酯)-2-甲基丙酸酯或2-苯基-2-丙基苯并二硫中的任意一种，优选2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。优选地，所述温敏聚合物为聚N-异丙基丙烯酰胺、聚N,N-二乙基丙烯酰胺、聚N-羟甲基丙基甲基丙烯酰胺、聚N-2,2-二甲基1,3-二氧戊环甲基丙烯酰胺、聚N-2-甲氧基-1,3-二氧乙环甲基丙烯酰胺、聚N-2-乙氧基-1,3-二氧乙环甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯、聚N-乙烯基异丁酰胺、聚甲基乙烯基醚、聚N-乙烯基己内酰胺、聚2-乙基噁唑啉、N-2-羟异丙基丙烯酰胺或N-羟乙基丙烯酰胺中的任意一种。在本专利技术中，温敏聚合物的亲疏水性质是可以通过材料设计进行调整的，调节亲疏水转变的温度就可以实现对温敏聚合物亲疏水性质的调整，所述温敏聚合物在一些条件下是可以作为亲水聚合物的，因此有些聚合物既可以作为温敏聚合物又可以作为亲水聚合物。优选地，所述温敏聚合物为聚N-异丙基丙烯酰胺、聚N,N-二乙基丙烯酰胺或者聚N-羟甲基丙基甲基丙烯酰胺中的任意一种，优选聚N-异丙基丙烯酰胺。优选地，所述温敏聚合物为聚N-异丙基丙烯酰胺时，通过活性/可控自由基聚合得到所述温敏聚合物。优选地，所述活性/可控自由基聚合为可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT聚合)。优选地，所述可逆加成-断裂链转移聚合的链转移试剂为N,N'-二甲基N,N'-二(4-吡啶基)秋兰姆二硫化物、2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸、2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、双(十二烷基硫烷基硫代羰基)二硫化物、2-氰基-2-丙基十二烷基三硫代碳酸酯、2-氰基-2-丙基苯并二硫、4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸、4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸、氰甲基十二烷基三硫代碳酸酯、氰甲基甲基(苯基)氨基二硫代甲酸酯、甲基-2-丙酸甲基(4-吡啶)氨基二硫代甲酸酯、甲基-2-(十二烷基三硫代碳酸酯)-2-甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纳米拮抗剂，其特征在于，所述纳米拮抗剂包括由纳米材料构成的载体模块、由亲水聚合物和温敏聚合物构成的超微结构模块和由多肽构成的靶向模块，所述超微结构模块连接在载体模块上，所述靶向模块与超微结构模块的亲水聚合物连接。

【技术特征摘要】
1.一种纳米拮抗剂，其特征在于，所述纳米拮抗剂包括由纳米材料构成的载体模块、由亲水聚合物和温敏聚合物构成的超微结构模块和由多肽构成的靶向模块，所述超微结构模块连接在载体模块上，所述靶向模块与超微结构模块的亲水聚合物连接。2.根据权利要求1所述的纳米拮抗剂，其特征在于，所述纳米材料为纳米金棒、纳米金球、纳米银棒、纳米二氧化硅、纳米氧化铁、聚己内酯纳米球、聚甲基丙烯酸酯纳米球或金属有机框架材料中的任意一种或至少两种的组合，优选纳米金棒；优选地，所述纳米材料带有功能化的官能团；优选地，所述功能化的官能团为烯烃基、炔烃基、卤代烃基、巯基或羧基中的任意一种或至少两种的组合。3.根据权利要求1或2所述的纳米拮抗剂，其特征在于，所述超微结构为由亲水聚合物和温敏聚合物构成的亲疏水交替的结构；优选地，所述亲水聚合物为聚乙二醇、聚丙烯酸、聚丙烯酞胺、聚乙烯醇、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚N,N-二乙基丙烯酰胺、聚N-羟甲基丙基甲基丙烯酰胺、聚N-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环甲基丙烯酰胺、聚N-2-甲氧基-1,3-二氧乙环甲基丙烯酰胺、聚N-2-乙氧基-1,3-二氧乙环甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯、聚N-乙烯基异丁酰胺、聚甲基乙烯基醚、聚N-乙烯基己内酰胺、聚2-乙基噁唑啉、N-2-羟异丙基丙烯酰胺或N-羟乙基丙烯酰胺中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述亲水聚合物为N-异丙基丙烯酰胺和甲基丙烯酸羟乙酯的共聚物、N-异丙基丙烯酰胺和N-羟乙基丙烯酰胺的共聚物或者N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸的共聚物中的任意一种；进一步优选N-异丙基丙烯酰胺和甲基丙烯酸羟乙酯的共聚物；优选地，所述亲水聚合物为共聚物时，通过活性/可控自由基聚合得到所述亲水聚合物；优选地，所述活性/可控自由基聚合为可逆加成-断裂链转移聚合；优选地，所述可逆加成-断裂链转移聚合的链转移试剂为N,N'-二甲基N,N'-二(4-吡啶基)秋兰姆二硫化物、2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸、2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、双(十二烷基硫烷基硫代羰基)二硫化物、2-氰基-2-丙基十二烷基三硫代碳酸酯、2-氰基-2-丙基苯并二硫、4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸、4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸、氰甲基十二烷基三硫代碳酸酯、氰甲基甲基(苯基)氨基二硫代甲酸酯、甲基-2-丙酸甲基(4-吡啶)氨基二硫代甲酸酯、甲基-2-(十二烷基三硫代碳酸酯)-2-甲基丙酸酯或2-苯基-2-丙基苯并二硫中的任意一种，进一步优选2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯；优选地，所述温敏聚合物为聚N-异丙基丙烯酰胺、聚N,N-二乙基丙烯酰胺、聚N-羟甲基丙基甲基丙烯酰胺、聚N-2,2-二甲基1,3-二氧戊环甲基丙烯酰胺、聚N-2-甲氧基-1,3-二氧乙环甲基丙烯酰胺、聚N-2-乙氧基-1,3-二氧乙环甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯、聚N-乙烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：王浩，马洋，乔圣林，王羿，
申请(专利权)人：国家纳米科学中心，
类型：发明
国别省市：北京,11