一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法。该方法是以8‑氯‑6，11‑二氢‑11‑(4‑哌啶亚基)‑5H‑苯并[5，6]‑环庚烷并[1，2‑b]吡啶（Ⅱ）为起始原料，与5‑甲基烟酸（Ⅲ）在催化剂存在下，直接反应合成目标中间体8‑氯‑6，11‑二氢‑11‑[1‑(5‑甲基烟酰基)‑4‑哌啶亚基]‑5H‑苯并[5，6]‑环庚烷并[1，2‑b]吡啶（Ⅰ）。本发明专利技术使用的溶剂毒性较小，且可以回收套用，减少了三废的排放；本发明专利技术简化了操作步骤，降低了生产成本，更有利于工业化反应；本发明专利技术的后处理过程更加简单，在提高除杂效率的基础上，进一步降低了工艺操作的复杂性。

A synthetic method of rupatadine fumarate intermediates

The synthesis method of the invention discloses a rupatadine fumarate intermediates. This method is based on the 8 chlorine 6, 11 two hydrogen 11 (4 piperidine subunit) 5H bibenzo [5, 6] cyclohepta [1, 2 b] pyridine (II) as the starting material, and 5 methyl nicotinate (III) in the presence of a catalyst, direct reaction the synthesis of the target intermediate 8 chlorine 6, 11 two hydrogen 11 [1 (5 methyl nicotinoyl) 4 subunit 5H piperidine] benzo [5, 6] cyclohepta [1, 2 b] pyridine (I). The invention uses the solvent with low toxicity, and can be recycled, reducing waste emissions; the invention simplifies operation steps, reduce production costs, more conducive to the industrialization of reaction; the invention the postprocessing process is more simple, in the foundation to improve the cleaning efficiency, further reducing the complexity of process operation.

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法
本专利技术涉及化学合成领域，更为具体的说是涉及一种8-氯-6，11-二氢-11-[1-(5-甲基烟酰基)-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶的合成方法。
技术介绍
过敏性鼻炎是一种危害人类健康的疾病，近年来，在世界范围内该类疾病的发病率呈明显上升趋势。富马酸卢帕他定是西班牙Uriach制药公司研制的具抗组胺和抗血小板活化因子(PAF)双重作用的抗过敏药物。8-氯-6，11-二氢-11-[1-(5-甲基烟酰基)-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶是合成富马酸卢帕他定的重要中间体；分子式为C26H24ClN3O；其化学结构式为：。在《中国医药工业杂志》2007,38（10），报道了一种富马酸卢帕他定的合成方法，其中制备中间体（Ⅰ）的方法路线如下：。这种合成方法采用的试剂DMF（N,N-二甲基甲酰胺）沸点很高，在后处理过程中很难除尽，导致产品纯度下降，而且使用的缩合试剂HOBT（1-羟基苯并三唑）与DCC（二环己基碳二亚胺）在反应后生成很难去除干净的DCU（1，3-二环己基脲），影响到最终产品的含量和熔点等指标，因此，此方法不利于工业化生产。在《科学技术与工程》，Vol.11，No.24，2011公开文献中，报道了一种卢帕他定酰胺的合成，其合成路线如下：。这种合成法采用的SOCl2（氯化亚砜）试剂很容易对环境造成污染，对设备要求大，并且生产操作很不方便，收率也不高，因此也不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的克服上述现有技术的不足，提供一种反应条件温和、经济、简便的合成富马酸卢帕他定中间体8-氯-6，11-二氢-11-[1-(5-甲基烟酰基)-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅰ）的方法。该方法简化了工艺操作，增加了产品收率，降低了生产成本，且采用的试剂毒性小，经济环保。本专利技术的技术方案是：一种富马酸卢帕他定中间体8-氯-6,11-二氢-11-[1-(5-甲基烟酰基)-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5,6]-环庚烷并[1,2-b]吡啶的合成方法，其特征是，以8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）为起始原料，与5-甲基烟酸（Ⅲ）在催化剂存在下，直接反应合成目标中间体（Ⅰ）。该方法的合成路线如下：，具体步骤如下：（1）往反应容器中加入溶剂、8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）以及催化剂，搅拌均匀后，再加入5-甲基烟酸（Ⅲ），加完后开始升温至回流，分去回流下来的水分，保持反应6-8小时，将反应液降至室温。（2）将反应液抽至浓缩釜中，减压浓缩至基本无溶剂后，加入适量饱和碳酸钠水溶液和乙酸乙酯升温至固体全部溶解，调水层pH=8左右，静置分层，分去水层，然后开始降温，降至8~10℃，有大量固体析出，保持析晶2小时，抽滤、干燥得目的物（Ⅰ）。所述步骤（1）中的反应溶剂为甲苯、三甲苯、氯苯、溴苯中的一种或者多种。所述步骤（1）中的反应溶剂的量以原料（Ⅱ）的用量计为8~10ml/g，优选9ml/g。所述步骤（1）中8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）与5-甲基烟酸（Ⅲ）的摩尔比1：1.0~1.5，优选1：1.2。所述步骤（1）中所使用的催化剂为硼酸、苯基硼酸、3，4，5-三氟苯基硼酸中的一种，优选硼酸。所述步骤（1）中所使用的催化剂的量与原料（Ⅱ）的摩尔比0.05~0.15：1，优选0.10：1。所述步骤（2）中使用的乙酸乙酯的量与原料（Ⅱ）的质量比为6~10：1，优选8：1。该专利技术的优点是：1、本专利技术使用的溶剂毒性较小，且可以回收套用，减少了三废的排放；2、本专利技术简化了操作步骤，降低了生产成本，更有利于工业化反应；3、本专利技术的后处理过程更加简单，在提高除杂效率的基础上，进一步降低了工艺操作的复杂性。具体实施方式实施例1向500mL的反应瓶中加入280mL甲苯、31.1g（100mmol）8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）以及0.6g（10mmol）硼酸，搅拌均匀后，再加入16.5g（120mmol）5-甲基烟酸（Ⅲ），加完后开始升温至回流，分去回流下来的水分，保持反应6-8小时，将反应液降至室温。将反应液减压浓缩至基本无溶剂后，加入250g乙酸乙酯升温至固体全部溶解，用饱和碳酸钠水溶液调水层pH=8左右，静置分层，分去水层，有机层置于一500mL的反应瓶中，边搅拌边降温，降至8~10℃，有大量固体析出，保持析晶2小时，抽滤、干燥得白色固体40.5g，收率94.2%，熔点123~125℃。实施例2向500mL的反应瓶中加入280mL甲苯、31.1g（100mmol）8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）以及0.3g（5mmol）硼酸，搅拌均匀后，再加入15.1g（110mmol）5-甲基烟酸（Ⅲ），加完后开始升温至回流，分去回流下来的水分，保持反应6-8小时，将反应液降至室温。将反应液减压浓缩至基本无溶剂后，加入250g乙酸乙酯升温至固体全部溶解，用饱和碳酸钠水溶液调水层pH=8左右，静置分层，分去水层，有机层置于一500mL的反应瓶中，边搅拌边降温，降至8~10℃，有大量固体析出，保持析晶2小时，抽滤、干燥得白色固体38.4g，收率89.3%，熔点122~124℃。实施例3向500mL的反应瓶中加入280mL甲苯、31.1g（100mmol）8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）以及0.9g（15mmol）硼酸，搅拌均匀后，再加入16.5g（120mmol）5-甲基烟酸（Ⅲ），加完后开始升温至回流，分去回流下来的水分，保持反应6-8小时，将反应液降至室温。将反应液减压浓缩至基本无溶剂后，加入250g乙酸乙酯升温至固体全部溶解，用饱和碳酸钠水溶液调水层pH=8左右，静置分层，分去水层，有机层置于一500mL的反应瓶中，边搅拌边降温，降至8~10℃，有大量固体析出，保持析晶2小时，抽滤、干燥得白色固体40.8g，收率95.0%，熔点124~126℃。实施例4向500mL的反应瓶中加入280mL甲苯、31.1g（100mmol）8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）以及0.6g（10mmol）硼酸，搅拌均匀后，再加入19.2g（140mmol）5-甲基烟酸（Ⅲ），加完后开始升温至回流，分去回流下来的水分，保持反应6-8小时，将反应液降至室温。将反应液减压浓缩至基本无溶剂后，加入300g乙酸乙酯升温至固体全部溶解，用饱和碳酸钠水溶液调水层pH=8左右，静置分层，分去水层，有机层置于一500mL的反应瓶中，边搅拌边降温，降至8~10℃，有大量固体析出，保持析晶2小时，抽滤、干燥得白色固体40.3g，收率93.8%，熔点124~125℃。需要指出的是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法，其特征是，以8‑氯‑6，11‑二氢‑11‑(4‑哌啶亚基)‑5H‑苯并[5，6]‑环庚烷并[1，2‑b]吡啶（Ⅱ）为起始原料，与5‑甲基烟酸（Ⅲ）在催化剂存在下，直接反应合成目标中间体8‑氯‑6,11‑二氢‑11‑[1‑(5‑甲基烟酰基)‑4‑哌啶亚基]‑5H‑苯并[5,6]‑环庚烷并[1,2‑b]吡啶（Ⅰ），路线如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法，其特征是，以8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）为起始原料，与5-甲基烟酸（Ⅲ）在催化剂存在下，直接反应合成目标中间体8-氯-6,11-二氢-11-[1-(5-甲基烟酰基)-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5,6]-环庚烷并[1,2-b]吡啶（Ⅰ），路线如下所示：，具体步骤如下：（1）往反应容器中加入溶剂、8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）以及催化剂，搅拌均匀后，再加入5-甲基烟酸（Ⅲ），加完后开始升温至回流，分去回流下来的水分，保持反应6-8小时，将反应液降至室温；（2）将反应液抽至浓缩釜中，减压浓缩至基本无溶剂后，加入适量饱和碳酸钠水溶液和乙酸乙酯升温至固体全部溶解，调水层pH=8左右，静置分层，分去水层，然后开始降温，降至8~10℃，有大量固体析出，保持析晶2小时，抽滤、干燥得目的物（Ⅰ）。2.根据权利要求1所述一种富...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚利锋，陆惠刚，周小军，顾晔，邹振荣，
申请(专利权)人：江苏同禾药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32