本发明专利技术涉及一种基于磁赤铁矿或磁赤铁矿/磁铁矿的磷酸盐吸附剂，其包括（i）氧化铁核心，其由反尖晶石型氧化铁构成的晶体结构组成，（ii）包衣，选自单体糖，如单糖、双糖和糖醇中的一种或其混合物，和/或（iii）药剂辅料，选自多聚糖，所述磷酸盐吸附剂为纳米颗粒，其所具有的氧化铁核心（i）的颗粒大小小于20nm。本发明专利技术进一步地涉及一种基于磁赤铁矿或磁赤铁矿/磁铁矿的磷酸盐吸附剂的制备方法，以及包含磷酸盐吸附剂的药物组合物，以及其医学用途，特别是用于预防和/或治疗高磷酸盐血症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于磁赤铁矿或磁赤铁矿/磁铁矿的纳米颗粒磷酸盐吸附剂、其制备及用途
本专利技术涉及一种基于磁赤铁矿或磁赤铁矿/磁铁矿的磷酸盐吸附剂，其包括(i)氧化铁核心，其由反尖晶石型氧化铁构成的晶体结构组成，(ii)包衣，选自单体糖，如单糖、双糖和糖醇中的一种或其混合物，和/或(iii)药剂辅料，选自多聚糖，所述磷酸盐吸附剂为纳米颗粒，其所具有的氧化铁核心(i)的颗粒大小小于20nm。本专利技术进一步地涉及一种基于磁赤铁矿或磁赤铁矿/磁铁矿的磷酸盐吸附剂的制备方法，以及包含磷酸盐吸附剂的药物组合物，以及其医学用途，特别是用于预防和/或治疗高磷酸盐血症。
技术介绍
病人肾功能受损会发生磷酸盐代谢异常。病人由于肾脏功能减退引起的高磷酸盐血症的病理机理是复杂的调节异常问题，涉及肾小球过滤作用、肾小管重吸收作用以及激素失衡引起的骨髓释放。连同钙失衡，患有肾功能受损的病人其高磷酸盐血症会增加罹患心血管病的风险。患有高磷酸盐血症的病人会促使其动脉钙化，这会增加其罹患心肌梗塞和中风的风险(Hruskaetal.,2008)。肾功能不全的早期患者，高磷酸盐血症可通过降低饮食中的磷酸盐的摄入量来解决，但这个方法会引起与必要的营养成分摄入不足有关的弊端。因此，高磷酸盐血症患者利用药物降低从食物中吸收磷酸盐来治疗是有效的。这些药物可口服，并且可以与胃肠道中的自由磷酸盐相结合，形成不能溶解的复合物或聚合物以通过排泄物排泄(Coladonato,2005)。由于患有肾功能受损的病人需要终身的治疗来控制高磷酸盐血症，因此作为磷酸盐结合剂需要满足以下三个基本要求：1)药物必须安全，同时理论上没有副作用。2)药物与磷酸盐的结合能力必须要与剂量高度相关；3)药物的价格必须低，以便提供给所有需要服用的病人。在胃肠道中最常用的与磷酸盐结合的药物是基于如乙酸钙和碳酸钙的钙盐。钙依赖的磷酸盐结合剂是便宜的，但其具有相当大的副作用，最显著的是增加了钙血清水平，从而反过来促进血管钙化。在肾衰竭之前，采用钙依赖的磷酸盐结合剂对高磷酸盐血症进行适当的控制只能是以相当大的副作用为代价。Sevelamer，一种基于聚丙烯胺的药物，更有药效和更可耐受。但是，当前医疗保健部门的报销的做法妨碍了所有想使用这种药物进行终身治疗的病人。氢氧化铝可最有效地降低血清的磷酸盐水平。这个药剂只允许用于短期内降低非常高的血清的磷酸盐水平。铝在胃肠道会被吸收，这些吸收了的铝会引起相应的脑病变和骨质脱钙(WillsandSavory,1989)。碳酸镧是有效的口服磷酸盐结合剂，并且具有合理的价格。但是，这个药物具有显著的胃肠副作用，包括顽固性便秘，以致需要中止碳酸镧的使用并且转换另一种磷酸盐结合剂。此外，据推测少量的在胃肠道吸收的镧离子，会加速诱导镧相关的肾源性全身性纤维病变。这个新情况只有通过那些患有肾脏功能减退的病人在接受使用钆依赖的造影剂的磁共振成像才能观察到。当上述造影剂滞留在这些病人的身体中的时间越长，会导致镧系元素钆从造影剂复合物中释出，引起全身结缔组织的难治性炎症。迄今为止，肾源性全身性纤维病变只在那些批准使用镧依赖的磷酸盐结合剂Fosrenol的国家发现，这暗示了镧系元素中的两个元素具有协同效应(BrambillaetaI.,2008)。基于氧化铁晶体的新的磷酸盐结合剂是否适合口服，当前正在对此进行临床试验以确定其药效。这些氧化铁晶体包括水合氧化铁、氢氧化铁以及氧氢氧化铁如针铁矿(α-氧氢氧化铁)、正方针铁矿(β-氧氢氧化物)和纤铁矿(γ-氧氢氧化铁)。专利WO92/01458记载了一种控制血清磷酸盐水平以及治疗和预防高磷酸盐血症的方法。所述方法的特征在于口服可与磷酸盐结合的氧铁化合物(氧化铁和氧氢氧化铁)，尤其是合成的水合氧化铁(Fe5O7(OH))，以约束从食物中吸收磷酸盐。专利WO2006/000547A2记载了一个从硫酸铁和/或硝酸亚铁中制备基于氢氧化铁的磷酸盐吸附剂的过程。专利WO2008/071747Al公开了一种为治疗高磷酸盐血症而制备的磷酸盐吸附剂，该磷酸盐吸附剂基于多核的三价铁的氧氢氧化物，可溶性糖部分融入所述多核的三价铁的氧氢氧化物，还包含吸附剂的基础材质，优选不溶性糖。金属离子依赖的磷酸盐吸附剂是以三价铁离子为最基础的。实验研究发现柠檬酸铁、氯化铁或柠檬酸铁铵与磷的结合力高(HsuetaI,1999)。在专利US7,767,851B2中，Kwok等主张生产并使用药品级的柠檬酸铁作为口服的磷酸盐结合药物来处理提高的血清磷酸盐水平。但是，所述方法的主要弊端在于高度可溶的铁盐及其螯合物会释放游离的铁离子，铁的毒性会带来生化的氧化胁迫的高风险(Somers,1947)。此外，对抗高磷酸盐血症的病人几乎是终身治疗的，这会因肠道对游离的铁离子的重吸收而带来全身性铁超载的风险，这在柠檬酸铁的使用中已经提及过(Heinrich,1987)。这些风险和利益的权衡限制了上述铁化合物作为磷酸盐吸附剂。在地质研究和污水处理过程中，相关报道已经公开氧化铁、氢氧化铁和氧氢氧化铁与磷酸盐的结合力数据(DaouetaI.,2007)。专利US2009/0309597Al公开了基于氧化铁的超顺磁的纳米探针，如磁铁矿或磁赤铁矿，其具有改性表面，该表面披覆了单糖、双糖、多聚糖、氨基酸、多聚氨基酸或基于(甲基)丙烯酸及其衍生物的合成聚合物，这些探针形成胶质，其包含平均尺寸在0.5～30nm的颗粒，其含有铁70～99.9％质量比，优选90％质量比，还含有辅料0.1～30％质量比，优选10％质量比。这些纳米探针适合作为诊断探针，如为细胞在体外培养条件下添加标记。专利EP0525199A1公开了一种包含磁性金属氧化物的超细粒子的组合物，所述组合物还包含由超细粒子组成的水性溶胶复合物、多糖、多糖衍生物和/或蛋白质以及有机的一元羧酸。这些组合物适于作为磁共振成像的造影剂。在现有技术上对磷酸盐结合介质及其制备方法进行改进是很有必要的。本专利技术旨在提供有效和简单的制备方法，以及提供具有良好耐受性的口服磷酸盐结合剂，并以此优化高磷酸盐血症的治疗方法。在对本专利技术进行更详细的描述之前，本领域技术人员应当知晓本专利技术不限于下述的实施例的方法、实验规范和所用试剂，其他相关的变化均被认同。这里为实现专利技术目的所使用的术语仅是实施例的体现，并不对本专利技术的范围作出限制，本专利技术的范围将由从属权利要求进行限定。除非有另外的定义，本专利技术所有的技术术语和科学术语与本领域普通技术人员所知晓的具有相同的意义。为实现本专利技术的专利技术目的，对所有引用的参考资料进行归总。本专利技术的数字或其他数字数据以范围的形式表达或提出。所述范围的形式仅为了方便和简洁起见提出，因此这应当灵活地解释为这些范围不仅包括明确提出的数值，还包括所有在这些范围内的个别的数值或者子范围，就如每个数值和子范围已经明确提出了。例如，数值范围“2～20nm”不仅包括已明确提出的值2到20，还包括所述范围内个别的数值和子范围。也就是说，这个数值范围内的个别数值包括2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20nm，其子范围包括2～5nm，2～10nm，2～8nm等。又例如，数值范围“大约3～50％质量比”不仅包括已明确提出的值本文档来自技高网...
【技术保护点】
磷酸盐吸附剂，由以下组分组成:(i)氧化铁核心，所述氧化铁核心由含有磁铁矿组分的磁赤铁矿组成，所述磁赤铁矿含有少于20％亚铁离子和少于20％的非反尖晶石型氧化铁，(ii)选自a)单糖或(b)糖醇的包衣，其中所述单糖为甘露糖，所述糖醇为甘露醇，和(iii)选自多聚糖的药剂辅料，所述多聚糖选自菊糖和阿拉伯胶的组合、菊糖和淀粉和羧甲基纤维素的组合、菊糖和阿拉伯胶和淀粉和羧甲基纤维素的组合，所述磷酸盐吸附剂形成纳米颗粒，该纳米颗粒所具有的氧化铁核心的颗粒大小小于20nm，其中，含铁量为所述磷酸盐吸附剂总质量的3～50％质量比；所述磷酸盐吸附剂由以下步骤制备而成：(1)制备亚铁铁盐和铁盐的水溶液，其中，亚铁离子和铁离子的摩尔比例为0.4～0.7；(2)制备选自以下化合物的水溶液：(a)单糖或(b)糖醇，其中所述单糖为甘露糖，所述糖醇为甘露醇，其中，所述化合物摩尔过量于铁；(3)混合溶液(1)和(2)，加入碱，以在pH 7～13中并且在0～20℃的处理温度获得悬浮液；所述碱选自NaOH、KOH或氢氧化铵，或它们的混合物；(4)在25～90℃的条件下通过在所述悬浮液中添加氧化剂以发生氧化作用；(5)以离心、透析、磁性分离和/或超滤分离游离的亚铁离子和/或铁离子；及(6)添加选自多聚糖的药剂辅料，所述多聚糖选自：菊糖和阿拉伯胶的组合、菊糖和淀粉和羧甲基纤维素的组合、菊糖和阿拉伯胶和淀粉和羧甲基纤维素的组合；其中，所述磷酸盐吸附剂为不聚合的单体晶体。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.08 DE 102011112898.4;2011.09.21 US 61/537,1.磷酸盐吸附剂，由以下组分组成:(i)氧化铁核心，所述氧化铁核心由含有磁铁矿组分的磁赤铁矿组成，所述磁赤铁矿含有少于20％亚铁离子和少于20％的非反尖晶石型氧化铁，(ii)选自a)单糖或(b)糖醇的包衣，其中所述单糖为甘露糖，所述糖醇为甘露醇，和(iii)选自多聚糖的药剂辅料，所述多聚糖选自菊糖和阿拉伯胶的组合、菊糖和淀粉和羧甲基纤维素的组合、菊糖和阿拉伯胶和淀粉和羧甲基纤维素的组合，所述磷酸盐吸附剂形成纳米颗粒，该纳米颗粒所具有的氧化铁核心的颗粒大小小于20nm，其中，含铁量为所述磷酸盐吸附剂总质量的3～50％质量比；所述磷酸盐吸附剂由以下步骤制备而成：(1)制备亚铁铁盐和铁盐的水溶液，其中，亚铁离子和铁离子的摩尔比例为0.4～0.7；(2)制备选自以下化合物的水溶液：(a)单糖或(b)糖醇，其中所述单糖为甘露糖，所述糖醇为甘露醇，其中，所述化合物摩尔过量于铁；(3)混合溶液(1)和(2)，加入碱，以在pH7～13中并且在0～20℃的处理温度获得悬浮液；所述碱选自NaOH、KOH或氢氧化铵，或它们的混合物；(4)在25～90℃的条件下通过在所述悬浮液中添加氧化剂以发生氧化作用；(5)以离心、透析、磁性分离和/或超滤分离游离的亚铁离子和/或铁离子；及(6)添加选自多聚糖的药剂辅料，所述多聚糖选自：菊糖和阿拉伯胶的组合、菊糖和淀粉和羧甲基纤维素的组合、菊糖和阿拉伯胶和淀粉和羧甲基纤维素的组合；其中，所述磷酸盐吸附剂为不聚合的单体晶体。2.如权利要求1所述的磷酸盐吸附剂，其特征在于：包衣(ii)在所述氧化铁核心(i)的氧化铁晶体表面存在摩尔过量的可用的结合位点。3.磷酸盐吸附剂的制备方法，由以下步骤组成：(1)制备亚铁铁盐...
【专利技术属性】
技术研发人员：苏姗尼·瓦格纳，马提亚斯·托贝兹，艾克·谢伦伯格，约尔格·谢诺尔，莫妮卡·艾伯特，盖舍·盖特，哈拉德·克拉兹，
申请(专利权)人：柏林夏洛蒂医科大学，
类型：发明
国别省市：德国,DE
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