一种复合显影温敏凝胶栓塞剂、制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及一种复合显影温敏凝胶栓塞剂、制备方法及其应用。先将抗肿瘤活性物质、温敏材料和显影剂混合水溶液制备成复合显影温敏凝胶，然后在现场和凝聚剂形成复合显影温敏凝胶栓塞。所述的温敏材料为羟C1‑4烷基纤维素、普兰尼克、海藻酸盐或者它们的混合物；抗肿瘤活性物质药物为三氧化二砷、多西紫杉醇、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、siRNA或它们的混合物；显影剂为碘克沙醇、碘佛醇或碘海醇等水溶性显影剂。本发明专利技术制备方法简便，适于工业化大规模生产，特别适应于制备可生物降解、生物相容性好的用于出血性疾病栓塞制剂，尤其适用于制备治疗肝癌、肾癌、肺癌、前列腺癌、子宫肌瘤或脾肿瘤等复合显影温敏凝胶栓塞剂。

Composite development thermosensitive gel embolic agent, preparation method and application thereof

The invention relates to a compound developer thermosensitive gel embolic agent, preparation method and application thereof. Firstly, the antitumor active substance, Wen Min material and developer were mixed into aqueous solution to prepare the composite developing thermosensitive gel. Then, the composite development thermosensitive gel embolization was carried out on the spot and the coagulant. The temperature sensitive material for the C1 4 hydroxyl alkyl cellulose, alginate, lannik or mixtures thereof; pharmaceutical antitumor active substances as arsenic trioxide, docetaxel, cisplatin, carboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, lobaplatin, m Pt, siRNA or their mixture; developer for iodixanol and iodine Buddha alcohol or iohexol water soluble developer. The preparation method of the invention is simple, suitable for large-scale industrialized production, particularly suitable for the preparation of biodegradable and good biocompatibility for bleeding thromboembolic disease preparations, and is particularly suitable for preparing for the treatment of liver cancer, renal carcinoma, lung cancer, prostate cancer, uterine fibroids or splenic tumor developing compound thermosensitive gel embolic agent.

【技术实现步骤摘要】
一种复合显影温敏凝胶栓塞剂、制备方法及其应用
本专利技术属于复合温敏凝胶基质，特别涉及复合显影温敏凝胶栓塞剂在肝肿瘤栓塞治疗的应用。
技术介绍
经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheterarterialchemoembolization，TACE)是通过介入动脉导管插管的导向性，向病变血管注入化疗药物和栓塞剂，一方面发生闭塞而中断血流，从而使病变组织缺血坏死、缩小以期达到控制出血；另一方面，提高局部药物浓度，延长药物与肿瘤组织接触时间，从而到达治疗肿瘤和血管性病变以及消除患病器官功能的目的。因此栓塞剂在动脉灌注栓塞中起着关键性的作用。目前临床上使用的栓塞剂有液态栓塞剂和颗粒栓塞剂。虽然这些栓塞剂不断发展和改进，但仍然存在一些问题，因此迫切需要一种栓塞材料，符合以下要求：①无毒、无抗原性，具有良好的生物相溶性；②迅速闭塞血管，能按需求闭塞不同口径、不同流量的血管；③易经导管传送，不粘管，易取得，易消毒；④无致畸和致癌性。温敏材料是一类随外界温度变化，其水溶液可发生溶液-凝胶转变的材料。在药剂学中利用这个性质可在体内形成原位凝胶以达到在给药部位的缓释效果，或在体外固化增加制剂稳定性等。普朗尼克是一类生物相容性好，并广泛应用的温敏材料，FDA已批准用于人血管内给药。在温度升高时，其水溶液可转变成水凝胶，在体内通过降解和溶蚀来控制药物释放的速度，起到缓释贮库的作用。聚丙烯酰胺类及其与丙烯酸酯类的共聚物也是研究较为广泛的温敏聚合物，在温度升高时，其水溶液形成网状凝胶结构，通过温度变化和骨架内的渗透控制药物的释放速度。单一的温敏凝胶存在不稳定的缺点，在溶液中会发生明显的溶蚀直至导致结构解离，无法持续发挥栓塞功能，导致栓塞效果不完全。海藻酸钠是一种天然多糖，具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性、黏性和安全性。海藻酸盐能溶于水，并且带负电荷，遇Ca2+、Ba2+、Mg2+等二价金属阳离子时，能由液态转变成凝胶态。并且海藻酸盐是一种天然材料、无毒、免疫原性低、生物兼容性好。肿瘤介入手术时，通过原位复合凝胶和聚合物通过其温敏性实现相变转换，海藻酸盐与二价阳离子在血管内发生交联凝胶化，增强单一凝胶的强度，栓塞末梢血管，并通过其自身的生物可降解性，缓慢降解，为下次再次栓塞垫底基础。Li等人制备了卡拉胶普朗尼克复合温敏水凝胶，提高了凝胶的稳定性，具有较好的凝胶强度，达到适宜的降解时间。【ChenxiLi，ChunyanLi，ZheshuoLiu，QiuhongLi，XueyingYan，YuLiu，WeiyueLu.InternationalJournalofPharmaceutics，2014，474:123-133】。Kojarunchitt等人往普朗尼克凝胶里添加了葡聚糖制备成复合温敏凝胶，增强凝胶的强度，降低凝胶的溶蚀速率。【Kojarunchitt.T，Hook.S，Rade.T，Baldursdottir.S.InternationalJournalofPharmaceutics，2011，408，20-6】。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一种复合显影温敏凝胶栓剂，也提供了一种上述复合显影温敏凝胶栓剂所必需的复合显影温敏凝胶剂。本专利技术的目的还分别提供一种上述复合显影温敏凝胶剂和复合显影温敏凝胶栓剂的制备方法。可以稳定凝胶在血管的强度，提供了一种栓塞的治疗手段。本专利技术的再一目的是提供一种上述复合显影温敏凝胶剂用于制备复合显影温敏凝胶栓剂的用途和复合显影温敏凝胶栓塞用于制备抗肿瘤制剂的用途，特别是在制备作为治疗肝癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、子宫肌瘤或脾肿瘤等实体瘤药物中的应用。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：将温敏材料、抗肿瘤活性药物和显影剂混合成复合显影温敏凝胶剂，然后和凝聚剂(二价金属盐水溶液)在现场混合形成复合显影温敏凝胶栓塞。上述的复合显影温敏凝胶剂是由温敏材料、抗肿瘤活性物质、显影剂和水组成，所述的温敏材料为普兰尼克(Pluronic，又名泊洛沙姆Poloxamer)、羟C1-4烷基纤维素、海藻酸盐；其中普兰尼克和/或羟C1-4烷基纤维素的含量为5-30g/100ml、海藻酸盐的含量为0.001-5g/100ml，抗肿瘤活性物质的质量浓度为0.001-10％，所述的显影剂的含量为20mgI/ml-200mgI/ml；其余为水。所述的凝聚剂是二价金属盐的水溶液，二价金属盐的含量为0.00lmol/L-5.0mol/L；所述的复合显影温敏凝胶剂和凝聚剂的体积比为1∶0.01-1∶3。上述的抗肿瘤活性药物为三氧化二砷、多西紫杉醇、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、siRNA或它们的混合物。上述的显影剂为碘克沙醇、碘佛醇、碘海醇等水溶性显影剂。上述的普兰尼克是F127、P105或者它们的混合物，羟C1-4烷基纤维素或它们的混合物，如羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或它们的混合物。上述的海藻酸盐是海藻酸钠、海藻酸钾或者它们的混合物。所述的二价金属盐中，阳离子为钙、钡、镁、锌或或它们的混合阳离子，阴离子为氯离子、醋酸根离子、磷酸根离子、硝酸根离子中的一种或者它们的混合离子。本专利技术所述的复合显影温敏凝胶栓塞剂的制备方法如下，将前述温敏性材料、抗肿瘤活性物质、显影剂按照前述的物质量室温下混合后先形成复合显影温敏凝胶剂，然后再通过凝聚剂凝聚胶化形成栓塞剂，所述的温敏性材料、抗肿瘤活性物质、显影剂和凝聚剂的定义和使用的重量如前述。本专利技术中，所述的温敏材料主要为普兰尼克F127、P105的一种或者两种以上、羟C1-4烷基纤维素、海藻酸盐如海藻酸钠、海藻酸钾中的一种或者两种以上；所述的抗肿瘤活性物质为三氧化二砷、多西紫杉醇、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、siRNA或它们的混合物中的一种或者两种；所述的普朗尼克、羟C1-4烷基纤维素、海藻酸盐的质量百分比为5％-30％、0.001％-5％、0.001％-5％，抗肿瘤活性药物为三氧化二砷、多西紫杉醇、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、siRNA或它们的混合物中的一种或者两种以上，抗肿瘤活性物质的重量百分含量为0.001-10％，显影剂碘克沙醇、碘佛醇、碘海醇等水溶性显影剂，浓度为20mgI/ml-200mgI/ml。本专利技术的复合显影温敏凝胶栓塞剂在DSA下可显影，便于观察，对靶血管进行栓塞，降低异位栓塞的几率，提高栓塞的成功率。本专利技术的复合显影温敏凝胶剂和复合显影温敏凝胶栓塞剂制备方法可以进一步描述如下：(1)含显影剂的载药海藻酸盐水溶液的制备将1mg-5000mg的羟C1-4烷基纤维素加入到浓度为20mgI/ml-200mgI/ml的100ml的显影剂水溶液中，避光，室温下搅拌；再加入1mg-5000mg的的海藻酸盐和1mg-10000mg抗肿瘤活性药物，避光室温搅拌10-24h，静置4℃保存；(2)载药复合显影温敏凝胶栓塞剂的制备在室温下，加入温敏材料到(1)制备的含显影剂的海藻酸盐溶液中使温敏性材料重量浓度为5％-30％，在0℃冰浴下避光搅拌均匀得到含显影剂的载药复合温敏凝胶栓塞；(3)配制含有二价金属阳离子水溶液、浓度为0.00lmol/L-5.0mol/L的凝聚剂；(4)现场将(2)的含显影剂的载药复合温敏本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种复合显影温敏凝胶栓塞剂，其特征在于：由温敏材料、抗肿瘤活性药物和显影剂混合成复合显影温敏凝胶剂，然后和凝聚剂二价金属盐水溶液在现场混合形成复合显影温敏凝胶栓塞剂；上述的复合显影温敏凝胶剂中，所述的温敏材料为普兰尼克、羟C1‑4烷基纤维素，其中普兰尼克、羟C1‑4烷基基纤维素的含量为5‑30g/100ml，海藻酸盐的含量为0.001‑5g/100ml；抗肿瘤活性物质的质量浓度为0.001‑10％；所述的显影剂含量为20mg I/ml‑200mg I/ml；其余为水；所述的凝聚剂是二价金属盐的水溶液，二价金属盐的含量为0.00lmol/L‑5.0mol/L；所述的复合显影温敏凝胶剂和凝聚剂的体积比为1:0.01‑1:3。

【技术特征摘要】
1.一种复合显影温敏凝胶栓塞剂，其特征在于：由温敏材料、抗肿瘤活性药物和显影剂混合成复合显影温敏凝胶剂，然后和凝聚剂二价金属盐水溶液在现场混合形成复合显影温敏凝胶栓塞剂；上述的复合显影温敏凝胶剂中，所述的温敏材料为普兰尼克、羟C1-4烷基纤维素，其中普兰尼克、羟C1-4烷基基纤维素的含量为5-30g/100ml，海藻酸盐的含量为0.001-5g/100ml；抗肿瘤活性物质的质量浓度为0.001-10％；所述的显影剂含量为20mgI/ml-200mgI/ml；其余为水；所述的凝聚剂是二价金属盐的水溶液，二价金属盐的含量为0.00lmol/L-5.0mol/L；所述的复合显影温敏凝胶剂和凝聚剂的体积比为1:0.01-1:3。2.一种复合显影温敏凝胶剂，其特征在于：其由温敏材料、抗肿瘤活性药物和显影剂组成：所述的温敏材料为普兰尼克、羟C1-4烷基纤维素，其中普兰尼克、羟C1-4烷基基纤维素的含量为5-30g/100ml，海藻酸盐的含量为0.001-5g/100ml；抗肿瘤活性物质的质量浓度为0.001-10％；所述的显影剂含量为20mgI/ml-200mgI/ml；其余为水。3.根据权利要求1所述的复合显影温敏凝胶栓塞剂，其特征在于所述的抗肿瘤活性药物为三氧化二砷、多西紫杉醇、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、siRNA或它们的混合物。4.根据权利要求1所述的复合显影温敏凝胶栓塞剂，其特征在于所述的显影剂为碘克沙醇、碘氟醇、碘海醇水溶性显影剂。5.根据权利要求1所述的复合显影温敏凝胶栓塞剂，其特征在于所述的普兰尼克是F127、P105或者它们的混合物，羟C1-4烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素或它们的混合物。6.根据权利要求1所述的复合显影温敏凝胶栓塞剂，其特征在于所述的海藻酸盐是海藻酸钠、海藻酸钾或者它们的混合物。7.根据权利要求1所述的复合显影温敏凝胶剂栓塞剂，其特征在于所述的二价金属盐中，阳离子为钙、钡、镁、锌或它们的混合阳离子，阴离子为氯离子、醋酸根离子、磷酸根...

【专利技术属性】
技术研发人员：段友容，沈鸣，黄莉莉，
申请(专利权)人：上海市肿瘤研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31